XELJANZ 11 mg, comprimé à libération prolongée, boîte de 4 plaquettes de 7

Polyarthrite rhumatoïde

Tofacitinib en association au méthotrexate (MTX) est indiqué dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde (PR) active, modérée à sévère chez les patients adultes ayant présenté une réponse inadéquate ou une intolérance à un ou plusieurs traitements de fond antirhumatismaux (DMARDs : Disease-Modifying Antirheumatic Drugs) (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Tofacitinib peut être administré en monothérapie en cas d'intolérance au MTX ou lorsque le traitement avec le MTX est inadapté (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Rhumatisme psoriasique

Tofacitinib en association au MTX est indiqué dans le traitement du rhumatisme psoriasique (RP) actif chez les patients adultes ayant présenté une réponse inadéquate ou une intolérance à un traitement de fond antirhumatismal (DMARD) antérieur (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Spondylarthrite ankylosante

Tofacitinib est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints de spondylarthrite ankylosante (SA) active ayant présenté une réponse inadéquate au traitement conventionnel.

• Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Liste des excipients.
• Tuberculose (TB) active, infections graves telles qu'une septicémie ou des infections opportunistes (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).
• Insuffisance hépatique sévère (voir rubrique Posologie et mode d'administration).  Grossesse et allaitement (voir rubrique Fertilité, grossesse et allaitement).

Utilisation chez les patients âgés de 65 ans et plus

Compte tenu du risque accru d'infections graves, d'infarctus du myocarde, de tumeurs malignes et de mortalité toutes causes confondues associé au tofacitinib chez les patients âgés de 65 ans et plus, le tofacitinib ne doit être utilisé chez ces patients qu'en l'absence d'alternative thérapeutique appropriée (pour plus de détails, voir les rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques ci-dessous).

Association avec d'autres traitements

Tofacitinib n'a pas été étudié et son utilisation est déconseillée en association avec les agents biologiques tels que les antagonistes du TNF, les antagonistes du récepteur de l'interleukine (IL)-1R, les antagonistes de l'IL-6R, les anticorps monoclonaux anti-CD20, les antagonistes de l'IL-17, les antagonistes de l'IL-12/IL-23, les anti-intégrines, les modulateurs sélectifs de la costimulation et les immunosuppresseurs puissants tels que l'azathioprine, la 6-mercaptopurine, la ciclosporine et le tacrolimus, en raison de la possibilité d'une augmentation de l'immunosuppression et du risque accru d'infection.

L'incidence des effets indésirables était plus élevée pour l'association de tofacitinib et MTX par rapport à tofacitinib en monothérapie dans les études cliniques sur la PR.

L'utilisation de tofacitinib en association avec des inhibiteurs de la phosphodiestérase 4 n'a pas été étudiée dans les études cliniques portant sur tofacitinib.

Maladie thromboembolique veineuse (MTEV)

Des événements de MTEV graves, y compris d'embolie pulmonaire (EP), dont certains d'issue fatale, et de thrombose veineuse profonde (TVP), ont été observés chez des patients sous tofacitinib. Au cours d'une étude randomisée post-autorisation évaluant la sécurité chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde âgés de 50 ans ou plus et présentant au moins un facteur de risque cardiovasculaire supplémentaire, un risque accru de MTEV dose-dépendant a été observé avec le tofacitinib comparativement aux inhibiteurs du TNF (voir rubriques Effets indésirables et Propriétés pharmacodynamiques).

Dans une analyse exploratoire post hoc au sein de cette étude, chez les patients présentant des facteurs de risque connus de MTEV, les occurrences de MTEV ultérieures ont été observées plus fréquemment chez les patients traités par tofacitinib qui, à 12 mois de traitement, présentaient un taux de D-dimères ≥ 2 × LSN par rapport à ceux présentant un taux de D-dimères < 2 × LSN ; ceci n'était pas évident chez les patients traités par inhibiteurs du TNF. L'interprétation est limitée par le faible nombre d'événements de MTEV et la disponibilité restreinte du test des D-dimères étaient significativement réduits au Mois 12 par rapport à l'inclusion dans tous les bras de traitement. Cependant, des taux de Ddimères ≥ 2 × LSN au Mois 12 ont été observés chez environ 30 % des patients sans événements de MTEV ultérieurs, ce qui indique une spécificité limitée du test des D-dimères dans cette étude.

Chez les patients présentant des facteurs de risque de MACE ou de tumeur maligne (voir également rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi « Événements cardiovasculaires indésirables majeurs (dont infarctus du myocarde » et « Tumeurs malignes et affections lymphoprolifératives »), le tofacitinib ne doit être utilisé qu'en l'absence d'alternative thérapeutique appropriée.

Chez les patients présentant des facteurs de risque de MTEV autres que des facteurs de risque de

MACE ou de tumeur maligne, le tofacitinib doit être utilisé avec prudence. Les facteurs de risque de MTEV autres que les facteurs de risque de MACE ou de tumeur maligne comprennent les antécédents d'événements thromboemboliques, les patients devant subir une intervention chirurgicale majeure, l'immobilisation, l'utilisation de contraceptifs hormonaux combinés ou d'un traitement hormonal substitutif, le trouble héréditaire de la coagulation. Les patients doivent être réévalués régulièrement au cours du traitement par tofacitinib afin de déceler des changements du niveau du risque de MTEV.

Pour les patients atteints de PR présentant des facteurs de risque connus de MTEV, il faut envisager de tester le taux de D-dimères après environ 12 mois de traitement. Si le résultat du test des D-dimères est ≥ 2 × LSN, il faut confirmer que les bénéfices cliniques l'emportent sur les risques avant de décider de la poursuite du traitement par tofacitinib.

Évaluer rapidement les patients présentant des signes et symptômes de MTEV et interrompre le traitement par tofacitinib chez les patients chez lesquels une MTEV est soupçonnée, quelle que soit la dose ou l'indication.

Thrombose veineuse rétinienne

Des cas de thrombose veineuse rétinienne (TVR) ont été rapportés chez des patients traités par tofacitinib (voir rubrique Effets indésirables). Il convient de conseiller aux patients de consulter rapidement un médecin en cas de symptômes évoquant une TVR.

Infections graves

Des cas graves, parfois fatals, d'infections bactériennes, mycobactériennes, fongiques invasives, virales, ou d'autres infections opportunistes ont été rapportées chez des patients traités avec tofacitinib (voir rubrique Effets indésirables). Le risque d'infections opportunistes est plus élevé dans les régions géographiques asiatiques (voir rubrique Effets indésirables). Les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde sous corticostéroïdes peuvent être sujets aux infections.

Le traitement avec tofacitinib ne doit pas être initié chez les patients présentant des infections évolutives, y compris des infections localisées.

Les risques et les bénéfices du traitement doivent être évalués avant d'initier le traitement avec tofacitinib chez les patients :

• atteints d'infections récurrentes,
• présentant des antécédents d'infection grave ou opportuniste,
• ayant résidé ou voyagé dans des régions où les infections fongiques sont endémiques,  atteints d'une affection sous-jacente susceptible de les prédisposer aux infections.

Les patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter l'apparition de signes et symptômes d'infection pendant et après le traitement avec tofacitinib. Le traitement avec tofacitinib doit être interrompu si un patient développe une infection grave, une infection opportuniste ou une septicémie. Un patient qui développe une nouvelle infection pendant le traitement avec tofacitinib doit faire l'objet de tests diagnostiques rapides et complets adaptés à un patient immunodéprimé ; un traitement antimicrobien approprié doit être initié et le patient doit être étroitement surveillé.

Compte tenu de l'incidence plus élevée d'infections dans les populations de patients âgés et de patients diabétiques en général, des précautions doivent être prises lors du traitement de ces patients (voir rubrique Effets indésirables). Chez les patients âgés de 65 ans et plus, le tofacitinib ne doit être utilisé qu'en l'absence d'alternative thérapeutique appropriée (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Le risque d'infection peut être majoré avec des degrés croissants de lymphopénie et la numération des lymphocytes doit être prise en compte lors de l'évaluation du risque individuel d'infection chez le patient. Les critères relatifs à l'arrêt du traitement et à la surveillance du patient en cas de lymphopénie sont présentés dans la rubrique Posologie et mode d'administration.

Tuberculose

Les risques et les bénéfices du traitement doivent être évalués avant d'initier le traitement avec tofacitinib chez les patients :

• ayant été exposés à la TB,
• ayant résidé ou voyagé dans des régions où la TB est endémique.

Il est recommandé d'évaluer le risque d'infection auquel sont exposés les patients en les soumettant à un test de dépistage de la tuberculose latente ou active avant et pendant le traitement avec tofacitinib, conformément aux recommandations en vigueur.

Les patients présentant une TB latente, avec un dépistage positif, doivent être traités avec un traitement antituberculeux standard avant l'administration de tofacitinib.

Un traitement antituberculeux doit également être envisagé avant l'administration de tofacitinib chez les patients présentant un dépistage négatif de la TB ayant cependant des antécédents de TB latente ou active et pour lesquels une prise en charge thérapeutique appropriée n'a pas pu être confirmée, ou chez les patients présentant un dépistage négatif mais exposés à des facteurs de risque de TB. Il est recommandé de consulter un médecin spécialisé dans le traitement de la TB afin de décider si l'initiation d'un traitement antituberculeux est appropriée pour un patient donné. Les patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter l'apparition de signes et symptômes de TB, y compris les patients dont le test de dépistage de la TB latente était négatif avant l'initiation du traitement.

Réactivation virale

Une réactivation virale et des cas de réactivation du virus de l'herpès (par ex., zona) ont été observés chez les patients traités par tofacitinib (voir rubrique Effets indésirables).

Chez les patients traités avec tofacitinib, l'incidence du zona semble être majorée chez :

• Les patients japonais ou coréens.
• Les patients présentant une NAL inférieure à 1 000 cellules/mm3 (voir rubrique Posologie et mode d'administration).
• Les patients atteints de PR de longue date ayant précédemment reçu au moins deux traitements de fond antirhumatismaux (DMARDs) biologiques.  Les patients traités par 10 mg deux fois par jour.

L'impact de tofacitinib sur la réactivation de l'hépatite virale chronique n'est pas connu. Les patients ayant un test de dépistage de l'hépatite B ou de l'hépatite C positif étaient exclus des études cliniques. Un test de dépistage d'une hépatite virale doit être pratiqué conformément aux recommandations cliniques avant l'initiation du traitement avec tofacitinib.

Au moins un cas confirmé de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) a été rapporté chez les patients atteints de PR traités par tofacitinib lors de la période post-commercialisation. La LEMP peut être mortelle et doit être évoquée lors du diagnostic différentiel chez les patients immunodéprimés chez lesquels des symptômes neurologiques apparaissent ou s'aggravent.

Événements cardiovasculaires indésirables majeurs (dont infarctus du myocarde)

Des événements cardiovasculaires indésirables majeurs (MACE) ont été observés chez des patients prenant du tofacitinib.

Au cours d'une étude randomisée post-autorisation évaluant la sécurité chez des patients atteints de PR âgés de 50 ans ou plus et présentant au moins un facteur de risque cardiovasculaire supplémentaire, une incidence accrue d'infarctus du myocarde a été observée avec le tofacitinib comparativement aux inhibiteurs du TNF (voir rubriques Effets indésirables et Propriétés pharmacodynamiques). Chez les patients âgés de 65 ans et plus, les patients fumeurs ou anciens fumeurs de longue durée, et les patients présentant des antécédents de maladie cardiovasculaire athérosclérotique ou d'autres facteurs de risque cardiovasculaire, le tofacitinib ne doit être utilisé qu'en l'absence d'alternative thérapeutique appropriée (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Tumeurs malignes et affections lymphoprolifératives

Le tofacitinib peut altérer les défenses immunitaires du patient contre les tumeurs malignes.

Au cours d'une étude randomisée post-autorisation évaluant la sécurité chez des patients atteints de PR âgés de 50 ans ou plus et présentant au moins un facteur de risque cardiovasculaire supplémentaire, une incidence accrue de tumeurs malignes, en particulier des cancers cutanés non mélanomateux (CCNM), des cancers du poumon et des lymphomes, a été observée avec le tofacitinib, comparativement aux inhibiteurs du TNF (voir rubriques Effets indésirables et Propriétés pharmacodynamiques).

Des CCNM, des cancers du poumon et des lymphomes ont également été observés chez les patients traités avec tofacitinib au cours d'autres études cliniques et lors de la période post-commercialisation.

D'autres tumeurs malignes ont été observées chez des patients traités avec tofacitinib au cours des études cliniques et depuis la commercialisation de tofacitinib, incluant sans s'y limiter le cancer du sein, le mélanome, le cancer de la prostate et le cancer du pancréas.

Chez les patients âgés de 65 ans et plus, les patients fumeurs ou anciens fumeurs de longue durée, et les patients qui présentent d'autres facteurs de risque de tumeur maligne (par exemple, ayant ou ayant eu une tumeur maligne, autre qu'un cancer cutané non mélanomateux traité), le tofacitinib ne doit être utilisé qu'en l'absence d'alternative thérapeutique appropriée (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Des examens périodiques de la peau sont recommandés pour tous les patients, en particulier ceux présentant un risque accru de cancer cutané (voir tableau 7 de la rubrique Effets indésirables).

Pneumopathie interstitielle

Des précautions sont recommandées chez des patients ayant des antécédents d'atteintes pulmonaires chroniques car ils peuvent être plus à risque d'infections. Des cas de pneumopathie interstitielle (dont certains d'évolution fatale) ont été rapportés chez des patients traités avec tofacitinib, au cours des études cliniques sur la PR et lors de la période post-commercialisation, bien que le rôle de l'inhibition de la voie Janus kinase (JAK) dans ces cas soit inconnu. Il a été démontré que les patients asiatiques atteints de PR présentaient un risque accru de pneumopathie interstitielle. Des précautions doivent être prises lors du traitement de ces patients.

Perforations gastro-intestinales

Des cas de perforation gastro-intestinale ont été rapportés au cours des études cliniques, bien que le rôle de l'inhibition de la voie JAK dans ces cas soit inconnu. Tofacitinib doit être utilisé avec précaution chez les patients pouvant présenter un risque accru de perforation gastro-intestinale (par ex., patients ayant des antécédents de diverticulite, patients prenant des corticostéroïdes et/ou des antiinflammatoires non stéroïdiens de façon concomitante). Les patients présentant des signes et symptômes abdominaux de novo doivent être rapidement examinés afin de pouvoir identifier rapidement une éventuelle perforation gastro-intestinale.

Fractures

Des fractures ont été observées chez des patients traités par tofacitinib.

Le tofacitinib doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des facteurs de risque connus de fractures, tels que les patients âgés, les femmes et les patients utilisant des corticostéroïdes, quelles que soient l'indication et la posologie.

Enzymes hépatiques

Le traitement avec tofacitinib a été associé à une incidence accrue d'élévation des taux d'enzymes hépatiques chez certains patients (voir rubrique Effets indésirables tests des enzymes hépatiques). Des précautions doivent être prises lors de l'initiation du traitement avec tofacitinib chez les patients présentant des élévations de l'alanine aminotransférase (ALAT) ou de l'aspartate aminotransférase (ASAT) en particulier en cas d'administration concomitante avec des médicaments potentiellement hépatotoxiques tels que le MTX. Après l'initiation du traitement, une surveillance régulière des tests de la fonction hépatique et une recherche rapide des causes des élévations des enzymes hépatiques sont recommandées afin d'identifier les cas potentiels d'atteinte hépatique induite par le médicament. Si une atteinte hépatique induite par le médicament est suspectée, l'administration de tofacitinib doit être interrompue jusqu'à ce que ce diagnostic soit écarté.

Hypersensibilité

Dans le cadre de l'expérience accumulée en post-commercialisation, des cas d'hypersensibilité associée à l'administration de tofacitinib ont été rapportés. L'angioœdème et l'urticaire comptaient parmi les réactions allergiques ; des réactions graves sont survenues. En cas de réaction allergique grave ou anaphylactique, l'administration de tofacitinib doit être immédiatement interrompue. Paramètres biologiques

Lymphocytes

Le traitement avec tofacitinib a été associé à une incidence accrue de lymphopénie par rapport au placebo. Des numérations lymphocytaires inférieures à 750 cellules/mm³ ont été associées à une incidence accrue d'infections graves. Il n'est pas recommandé d'initier ou de poursuivre le traitement avec tofacitinib chez les patients présentant une numération lymphocytaire confirmée inférieure à 750 cellules/mm³. La numération lymphocytaire doit être surveillée au début du traitement et tous les 3 mois par la suite. Pour obtenir des informations sur les modifications de traitement recommandées en fonction de la numération lymphocytaire, voir rubrique Posologie et mode d'administration.

Neutrophiles

Le traitement avec tofacitinib a été associé à une incidence accrue de neutropénie (moins de 2 000 cellules/mm³) par rapport au placebo. Il n'est pas recommandé d'initier le traitement avec tofacitinib chez les patients présentant une NAN inférieure à 1 000 cellules/mm³. La NAN doit être surveillée au début du traitement et après 4 à 8 semaines de traitement, puis tous les 3 mois par la suite. Pour obtenir des informations sur les modifications de traitement recommandées en fonction de la NAN, voir rubrique Posologie et mode d'administration.

Hémoglobine

Le traitement avec tofacitinib a été associé à des diminutions des taux d'hémoglobine. Il n'est pas recommandé d'initier le traitement avec tofacitinib chez les patients présentant un taux d'hémoglobine inférieur à 9 g/dL. L'hémoglobine doit être surveillée au début du traitement et après 4 à 8 semaines de traitement, puis tous les 3 mois par la suite. Pour obtenir des informations sur les modifications de traitement recommandées en fonction du taux d'hémoglobine, voir rubrique Posologie et mode d'administration.

Surveillance des lipides

Le traitement avec tofacitinib a été associé à des élévations des paramètres lipidiques, incluant le cholestérol total, le cholestérol des lipoprotéines de basse densité (LDL) et le cholestérol des lipoprotéines de haute densité (HDL). Les effets maximaux ont généralement été observés dans un délai de 6 semaines. Les paramètres lipidiques doivent être évalués 8 semaines après l'initiation du traitement avec tofacitinib. Les patients doivent être pris en charge selon les recommandations cliniques relatives à la prise en charge de l'hyperlipidémie. Les augmentations des taux de cholestérol total et de LDL-cholestérol associées au traitement avec tofacitinib sont susceptibles d'être ramenées aux niveaux préthérapeutiques grâce à un traitement par statines.

Hypoglycémie chez les patients traités pour le diabète

Des cas d'hypoglycémie ont été rapportés après l'instauration du tofacitinib chez des patients traités par des médicaments contre le diabète. Une adaptation de la dose du médicament antidiabétique peut être nécessaire en cas d'hypoglycémie.

Vaccinations

Avant d'initier le traitement avec tofacitinib, il est recommandé que tous les patients aient leurs vaccinations à jour conformément au calendrier vaccinal en vigueur. Il est recommandé de ne pas administrer de vaccins vivants en association avec tofacitinib. La décision d'utiliser des vaccins vivants avant le traitement avec tofacitinib doit tenir compte de l'immunosuppression préexistante du patient.

La vaccination prophylactique contre le zona doit être envisagée conformément aux recommandations vaccinales. Une attention particulière doit être accordée aux patients atteints de PR de longue date ayant précédemment reçu au moins deux traitements de fond par DMARDs biologiques. Si un vaccin vivant contre le zona est administré, il ne doit être administré qu'aux patients ayant des antécédents connus de varicelle ou à ceux qui sont séropositifs vis-à-vis du virus varicelle-zona (VZV). Si l'antécédent de varicelle est considéré comme douteux ou peu fiable, il est recommandé d'effectuer des analyses sanguines à la recherche d'anticorps contre le VZV.

La vaccination avec des vaccins vivants doit avoir lieu au moins 2 semaines, et de préférence 4 semaines, avant l'initiation du traitement avec tofacitinib ou en accord avec les recommandations vaccinales en vigueur concernant les immunomodulateurs. Aucune donnée n'est disponible sur la transmission infectieuse secondaire à l'administration de vaccins vivants chez des patients traités avec tofacitinib.

Occlusion gastro-intestinale avec une formulation à libération prolongée indéformable

L'administration de tofacitinib, comprimés à libération prolongée doit être effectuée avec prudence chez les patients présentant un rétrécissement gastro-intestinal sévère (pathologique ou iatrogène) préexistant. De rares cas de symptômes obstructifs ont été rapportés chez des patients présentant des sténoses connues en association avec l'ingestion d'autres médicaments utilisant une formulation à libération prolongée indéformable.

Teneur en excipients

Tofacitinib, comprimés à libération prolongée contient du sorbitol. L'effet additif des produits administrés concomitamment contenant du sorbitol (ou du fructose) et l'apport alimentaire de sorbitol (ou de fructose) doit être pris en compte.

La teneur en sorbitol dans les médicaments à usage oral peut affecter la biodisponibilité d'autres médicaments à usage oral administrés de façon concomitante.

Résumé du profil de tolérance

Polyarthrite rhumatoïde

Les effets indésirables graves les plus fréquents étaient des infections graves (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Dans l'étude de tolérance à long terme sur l'ensemble de la population exposée, les infections graves les plus fréquemment rapportées au cours du traitement avec tofacitinib étaient les suivantes : pneumonie (1,7 %), zona (0,6 %), infections des voies urinaires (0,4 %), cellulite (0,4 %), diverticulite (0,3 %) et appendicite (0,2 %). Les infections opportunistes suivantes ont été rapportées chez des patients traités avec tofacitinib : TB et autres infections mycobactériennes, cryptococcose, histoplasmose, candidose œsophagienne, zona multimétamérique, infection à cytomégalovirus, infections au virus BK et listériose. Chez certains patients, l'infection se présentait sous forme disséminée plutôt que localisée. D'autres infections graves qui n'ont pas été rapportées au cours des études cliniques pourraient également survenir (par ex., coccidioïdomycose).

Au cours des études cliniques en double aveugle contrôlées contre placebo ou MTX, les évènements indésirables les plus fréquemment rapportés au cours des 3 premiers mois étaient les suivants : céphalées (3,9 %), infections des voies respiratoires supérieures, (3,8 %), infection virale des voies aériennes supérieures (3,3 %), diarrhée (2,9 %), nausées (2,7 %) et hypertension (2,2 %).

Dans les essais en double aveugle contrôlés contre placebo ou MTX, la proportion de patients arrêtant le traitement en raison d'un événement indésirable lors des 3 premiers mois était de 3,8 % pour les patients sous tofacitinib. Les infections les plus fréquentes, entraînant une interruption du traitement au cours des 3 premiers mois dans les études cliniques contrôlées, étaient le zona (0,19 %) et la pneumonie (0,15 %).

Rhumatisme psoriasique

Globalement, le profil de tolérance observé chez les patients atteints de RP actif traités avec tofacitinib était conforme au profil de tolérance observé chez les patients atteints de PR traités avec tofacitinib.

Spondylarthrite ankylosante

Globalement, le profil de tolérance observé chez les patients atteints de SA active traités avec tofacitinib était conforme au profil de tolérance observé chez les patients atteints de PR traités avec tofacitinib.

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables listés dans le tableau ci-dessous proviennent des études cliniques menées chez des patients atteints de PR, de RP, de SA et de RCH et sont présentés par classe de systèmes d'organes (SOC) et catégories de fréquence, définies selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), ou fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Tableau 7 : Effets indésirables

* Données issues des notifications spontanées** La maladie thromboembolique veineuse comprend l'embolie pulmonaire (EP), la thrombose veineuse profonde (TVP) et la thrombose veineuse rétinienne.

Description de certains effets indésirables

Maladie thromboembolique veineuse

Polyarthrite rhumatoïde

Au cours d'une vaste étude post-autorisation randomisée d'évaluation de la sécurité (N = 4 362) chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde âgés de 50 ans et plus et présentant au moins un facteur de risque cardiovasculaire (CV) supplémentaire, une incidence accrue et dose-dépendante de MTEV a été observée chez les patients traités par tofacitinib, comparativement aux inhibiteurs du TNF (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). La majorité de ces événements ont été graves et certains ont entraîné des décès. Les taux d'incidence (IC à 95 %) des EP pour le tofacitinib 5 mg deux fois par jour, le tofacitinib 10 mg deux fois par jour et les inhibiteurs du TNF étaient respectivement de 0,17 (0,08 - 0,33), de 0,50 (0,32 - 0,74) et de 0,06 (0,01 - 0,17) patient avec des événements pour 100 patient-années.

Comparativement aux inhibiteurs du TNF, le hazard ratio (HR) pour l'EP a été respectivement de 2,93 (0,79 - 10,83) et de 8,26 (2,49 - 27,43) pour le tofacitinib 5 mg deux fois par jour et le tofacitinib 10 mg deux fois par jour (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Chez les patients traités par tofacitinib chez lesquels une EP a été observée, la majorité (97 %) présentait des facteurs de risque de MTEV.

Spondylarthrite ankylosante

Au cours des études cliniques contrôlées randomisées combinées de phase 2 et de phase 3, aucun événement de MTEV n'a été observé chez les 420 patients (233 patients-années d'observation) recevant du tofacitinib jusqu'à 48 semaines.

Infections

Polyarthrite rhumatoïde

Au cours des études cliniques contrôlées de phase 3, les taux d'infections sur 0 - 3 mois dans les groupes recevant tofacitinib en monothérapie, comprimés pelliculés, 5 mg deux fois par jour (616 patients au total) et 10 mg deux fois par jour (642 patients au total) étaient de 16,2 % (100 patients) et 17,9 % (115 patients), respectivement, contre 18,9 % (23 patients) dans le groupe placebo (122 patients au total). Au cours des études cliniques contrôlées de phase 3 menées chez des patients recevant un traitement de fond concomitant par DMARD, les taux d'infections sur 0 - 3 mois dans les groupes tofacitinib 5 mg deux fois par jour plus DMARD (973 patients au total) et tofacitinib

10 mg deux fois par jour plus DMARD (969 patients au total) étaient de 21,3 % (207 patients) et 21,8 % (211 patients), respectivement, contre 18,4 % (103 patients) dans le groupe placebo plus DMARD (559 patients au total).

Les infections les plus fréquemment rapportées étaient les infections des voies respiratoires supérieures et les rhinopharyngites (3,7 % et 3,2 %, respectivement).

Le taux d'incidence globale des infections sous tofacitinib dans la population d'étude de tolérance à long terme sur l'ensemble de la population exposée (au total 4 867 patients) était de 46,1 patients avec des événements pour 100 patient-années (43,8 et 47,2 patients avec des événements pour les groupes 5 mg et 10 mg deux fois par jour, respectivement). Pour les patients en monothérapie (1 750 patients au total), les taux étaient de 48,9 et 41,9 patients avec des événements pour 100 patient-années pour les groupes 5 mg et 10 mg deux fois par jour, respectivement. Pour les patients recevant un traitement de fond concomitant par DMARD (3 117 patients au total), les taux étaient de 41,0 et 50,3 patients avec des événements pour 100 patient-années pour les groupes 5 mg et 10 mg deux fois par jour, respectivement.

Spondylarthrite ankylosante

Au cours des études cliniques combinées de phase 2 et de phase 3, pendant la période contrôlée contre placebo allant jusqu'à 16 semaines, la fréquence des infections dans le groupe tofacitinib 5 mg deux fois par jour (185 patients) était de 27,6 % et la fréquence dans le groupe placebo (187 patients) était de 23,0 %. Au cours des études cliniques combinées de phase 2 et de phase 3, parmi les 316 patients traités par tofacitinib 5 mg deux fois par jour pendant une période allant jusqu'à 48 semaines, la fréquence des infections était de 35,1 %.

Infections graves

Polyarthrite rhumatoïde

Au cours des études cliniques contrôlées de 6 mois et de 24 mois, le taux d'infections graves dans le groupe tofacitinib 5 mg deux fois par jour en monothérapie était de 1,7 patient avec des événements pour 100 patient-années. Dans le groupe tofacitinib 10 mg deux fois par jour en monothérapie, le taux était de 1,6 patient avec des événements pour 100 patient-années, le taux était de 0 événement pour 100 patient-années pour le groupe placebo, et le taux était de 1,9 patient avec des événements pour 100 patient-années pour le groupe MTX.

Au cours des études de 6 mois, 12 mois et 24 mois, les taux d'infections graves dans les groupes tofacitinib 5 mg deux fois par jour plus DMARD et tofacitinib 10 mg deux fois par jour plus DMARD étaient de 3,6 et 3,4 patients avec des événements pour 100 patient-années, respectivement, contre 1,7 patient avec des événements pour 100 patient-années dans le groupe placebo plus DMARD.

Dans la population d'étude de tolérance à long terme sur l'ensemble de la population exposée, les taux globaux d'infections graves étaient de 2,4 et 3,0 patients avec des événements pour 100 patient-années pour les groupes tofacitinib 5 mg et 10 mg deux fois par jour, respectivement. Les infections graves les plus fréquentes comprenaient la pneumonie, le zona, l'infection des voies urinaires, la cellulite, la gastro-entérite et la diverticulite. Des cas d'infections opportunistes ont été rapportés (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Au cours d'une vaste étude de sécurité randomisée post-autorisation (N = 4 362) menée chez des patients atteints de PR âgés de 50 ans ou plus et présentant au moins un facteur de risque cardiovasculaire supplémentaire, une augmentation dose-dépendante des infections graves a été observée avec le tofacitinib par rapport aux inhibiteurs du TNF (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Les taux d'incidence (IC à 95 %) des infections graves pour le tofacitinib 5 mg deux fois par jour, le tofacitinib 10 mg deux fois par jour et les inhibiteurs du TNF étaient de 2,86 (2,41 ; 3,37), de 3,64 (3,11 ; 4,23) et de 2,44 (2,02 ; 2,92) patients avec des événements pour 100 patient-années, respectivement. Par rapport aux inhibiteurs du TNF, le hazard ratio (HR) pour les infections graves était de 1,17 (0,92 ; 1,50) et de 1,48 (1,17 ; 1,87) pour le tofacitinib 10 mg deux fois par jour et le tofacitinib 5 mg deux fois par jour, respectivement.

Spondylarthrite ankylosante

Au cours des études cliniques combinées de phase 2 et de phase 3, parmi les 316 patients traités avec le tofacitinib 5 mg deux fois par jour pendant une durée maximale de 48 semaines, une infection grave (méningite aseptique) a été observée, ce qui représente un taux de 0,43 patient présentant des événements pour 100 patients-années.

Infections graves chez les personnes âgées

Sur les 4 271 patients inclus dans les études I à VI sur la PR (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques), un total de 608 patients atteints de PR étaient âgés de 65 ans et plus, dont 85 patients âgés de 75 ans et plus. La fréquence des infections graves parmi les patients âgés de 65 ans et plus traités par tofacitinib était supérieure à celle observée chez les patients âgés de moins de 65 ans (4,8 pour 100 patient-années versus 2,4 pour 100 patient-années, respectivement).

Au cours d'une vaste étude de sécurité randomisée post-autorisation (N = 4 362) menée chez des patients atteints de PR âgés de 50 ans ou plus et présentant au moins un facteur de risque cardiovasculaire supplémentaire, une augmentation des infections graves a été observée chez les patients âgés de 65 ans et plus pour le tofacitinib 10 mg deux fois par jour par rapport aux inhibiteurs du TNF et au tofacitinib 5 mg deux fois par jour (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Les taux d'incidence (IC à 95 %) des infections graves chez les patients âgés de ≥ 65 ans étaient de 4,03 (3,02 , 5,27), de 5,85 (4,64 ,

7,30) et de 3,73 (2,81 , 4,85) patients avec des événements pour 100 patient-années pour le tofacitinib

5 mg deux fois par jour, le tofacitinib 10 mg deux fois par jour et les inhibiteurs du TNF, respectivement.

Par rapport aux inhibiteurs du TNF, le hazard ratio (HR) pour les infections graves chez les patients âgés de ≥ 65 ans était de 1,08 (0,74 ; 1,58) et de 1,55 (1,10 ; 2,19) pour le tofacitinib 5 mg deux fois par jour et le tofacitinib 10 mg deux fois par jour, respectivement.

Infections graves au cours d'une étude de sécurité non interventionnelle post-autorisation

Les données d'une étude de sécurité non interventionnelle post-autorisation ayant évalué le tofacitinib chez des patients atteints de PR provenant d'un registre (US Corrona) ont révélé qu'un taux d'incidence numériquement plus élevé d'infections graves a été observé pour le comprimé à libération prolongée de 11 mg administré une fois par jour par rapport au comprimé pelliculé de 5 mg administré deux fois par jour. Les taux d'incidence bruts (IC à 95 %) (c'est-à-dire non ajustés en fonction de l'âge ou du sexe) depuis la disponibilité de chaque formulation à 12 mois après l'instauration du traitement ont été de 3,45 (1,93 ; 5,69) et de 2,78 (1,74 ; 4,21) et à 36 mois de 4,71 (3,08 ; 6,91) et de 2,79 (2,01 ; 3,77) patients avec des événements pour 100 patients-années dans le groupe des comprimés à libération prolongée de 11 mg administrés une fois par jour et des comprimés pelliculés de 5 mg administrés deux fois par jour, respectivement. Le rapport de risque non ajusté a été de 1,30 (IC à 95 % : 0,67 ; 2,50) à 12 mois et de 1,93 (IC à 95 % : 1,15 ; 3,24) à 36 mois pour la dose de 11 mg une fois par jour en comprimés à libération prolongée par rapport à la dose de 5 mg deux fois par jour en comprimés pelliculés. Les données reposent sur un petit nombre de patients avec des événements observés présentant des intervalles de confiance relativement larges et une durée de suivi limitée.

Réactivation virale

Les patients traités avec tofacitinib japonais ou coréens, les patients atteints de PR de longue date ayant précédemment reçu au moins deux DMARDs biologiques, les patients présentant une NAL inférieure à 1 000 cellules/mm³, ou les patients traités par 10 mg deux fois par jour pourraient présenter un risque accru de zona (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Au cours d'une vaste (N = 4 362) étude randomisée post-autorisation évaluant la sécurité chez des patients atteints de PR âgés de 50 ans ou plus et présentant au moins un facteur de risque cardiovasculaire supplémentaire, une augmentation des cas de zona a été observée chez les patients traités par tofacitinib par rapport aux inhibiteurs du TNF. Les taux d'incidence (IC à 95 %) du zona pour les traitements par tofacitinib 5 mg deux fois par jour, par tofacitinib 10 mg deux fois par jour et par les inhibiteurs du TNF étaient respectivement de 3,75 (3,22 ; 4,34), 3,94 (3,38 ; 4,57) et 1,18 (0,90 ; 1,52) patients avec événements pour 100 patient-années.

Analyses biologiques

Lymphocytes

Dans les études cliniques sur la PR contrôlées, des baisses confirmées de la NAL en dessous de

500 cellules/mm³ ont été rapportées chez 0,3 % des patients et des baisses de la NAL entre 500 et 750 cellules/mm³ chez 1,9 % des patients pour toutes les doses confondues de tofacitinib 5 mg deux fois par jour et 10 mg deux fois par jour.

Dans la population d'étude de tolérance à long terme sur la PR, des baisses confirmées de la NAL en dessous de 500 cellules/mm³ ont été rapportées chez 1,3 % des patients et des baisses de la NAL entre 500 et 750 cellules/mm³ chez 8,4 % des patients pour toutes les doses confondues de tofacitinib 5 mg deux fois par jour et 10 mg deux fois par jour.

Des taux confirmés de NAL inférieurs à 750 cellules/mm³ ont été associés à une incidence accrue d'infections graves (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Neutrophiles

Dans les études cliniques sur la PR contrôlées, des baisses confirmées de la NAN en dessous de 1 000 cellules/mm³ ont été rapportées chez 0,08 % des patients pour toutes les doses confondues de tofacitinib 5 mg deux fois par jour et 10 mg deux fois par jour. Aucune baisse confirmée de la NAN en dessous de 500 cellules/mm³ n'a été observée parmi les groupes de traitement. Aucune relation claire n'a été établie entre la neutropénie et l'apparition d'infections graves.

Dans la population d'étude de tolérance à long terme sur la PR, le profil et l'incidence de baisses confirmées de la NAN sont restés cohérents avec ceux observés dans les études cliniques contrôlées (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Plaquettes

Les patients des études cliniques contrôlées de phase 3 (PR, RP, SA) devaient avoir une numération plaquettaire ≥ 100 000 cellules/mm³ pour être éligibles au recrutement, par conséquent, aucune information n'est disponible pour les patients ayant une numération plaquettaire < 100 000 cellules/mm³ avant le début du traitement par tofacitinib.

Tests des enzymes hépatiques

Des hausses confirmées des enzymes hépatiques supérieures à 3 fois la limite supérieure de la normale (3 x LSN) ont été observées de façon peu fréquente chez les patients atteints de PR. Chez ces patients présentant une élévation des enzymes hépatiques, une modification du traitement, comme une diminution de la dose du DMARD concomitant, l'interruption de l'administration de tofacitinib ou la diminution de la dose de tofacitinib, a entraîné une baisse ou une normalisation des enzymes hépatiques.

Au cours de la période contrôlée de l'étude en monothérapie de phase 3 sur la PR (0 - 3 mois), (Etude I, voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques), des élévations de l'ALAT supérieures à 3 x LSN ont été observées chez 1,65 %, 0,41 % et 0 % des patients prenant le placebo, tofacitinib 5 mg et 10 mg deux fois par jour, respectivement. Dans cette étude, des élévations de l'ASAT supérieures à 3 x LSN ont été observées chez 1,65 %, 0,41 % et 0 % des patients recevant le placebo, tofacitinib 5 mg et 10 mg deux fois par jour, respectivement.

Au cours de l'étude en monothérapie de phase 3 sur la PR (0 - 24 mois) (Etude VI, voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques), des élévations de l'ALAT supérieures à 3 x LSN ont été observées chez 7,1 %, 3,0 % et 3,0 % des patients recevant le MTX, tofacitinib 5 mg et 10 mg deux fois par jour, respectivement. Dans cette étude, des élévations de l'ASAT supérieures à 3 x LSN ont été observées chez 3,3 %, 1,6 % et 1,5 % des patients recevant le MTX, tofacitinib 5 mg et 10 mg deux fois par jour, respectivement.

Au cours de la période contrôlée des études de phase 3 sur la PR chez des patients recevant un traitement de fond concomitant par DMARDs (0 - 3 mois) (Etude II-V, voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques), des élévations de l'ALAT supérieures à 3 x LSN ont été observées chez 0,9 %, 1,24 % et 1,14 % des patients recevant le placebo, le tofacitinib 5 mg et 10 mg deux fois par jour, respectivement. Au cours de ces études, des élévations de l'ASAT supérieures à 3 x LSN ont été observées chez 0,72 %, 0,5 % et 0,31 % des patients recevant le placebo, tofacitinib 5 mg et 10 mg deux fois par jour, respectivement.

Au cours des études d'extension à long terme sur la PR, en monothérapie, des élévations de l'ALAT supérieures à 3 x LSN ont été observées chez 1,1 %, 1,4 % des patients recevant tofacitinib 5 mg et 10 mg deux fois par jour, respectivement. Des élévations de l'ASAT supérieures à 3 x LSN ont été observées chez < 1,0 % des patients dans chacun des deux groupes tofacitinib 5 mg et 10 mg deux fois par jour.

Au cours des études d'extension à long terme sur la PR, avec un traitement de fond concomitant par DMARD, des élévations de l'ALAT supérieures à 3 x LSN ont été observées chez 1,8 % et 1,6 % des patients recevant tofacitinib 5 mg et 10 mg deux fois par jour, respectivement. Des élévations de l'ASAT supérieures à 3 x LSN ont été observées chez < 1,0 % des patients dans chacun des deux groupes tofacitinib 5 mg et 10 mg deux fois par jour.

Au cours d'une vaste (N = 4 362) étude randomisée post-autorisation évaluant la sécurité chez des patients atteints de PR âgés de 50 ans ou plus et présentant au moins un facteur de risque cardiovasculaire supplémentaire, des élévations de l'ALAT supérieures ou égales à 3 x LSN ont été observées chez 6,01 %, 6,54 % et 3,77 % des patients traités respectivement par 5 mg de tofacitinib deux fois par jour, 10 mg de tofacitinib deux fois par jour et des inhibiteurs du TNF. Des élévations de l'ASAT supérieures ou égales à 3 x LSN ont été observées chez 3,21 %, 4,57 % et 2,38 % des patients traités respectivement par 5 mg de tofacitinib deux fois par jour, 10 mg de tofacitinib deux fois par jour et des inhibiteurs du TNF.

Lipides

Des élévations des paramètres lipidiques (cholestérol total, LDL-cholestérol, HDL-cholestérol, triglycérides) ont d'abord été observées 1 mois après l'initiation du traitement avec le tofacitinib au cours des études cliniques contrôlées en double aveugle portant sur la PR. Ces élévations ont été observées à un mois et sont restées stables par la suite.

Les variations des paramètres lipidiques observées entre l'inclusion et la fin de l'étude (6 - 24 mois) au cours des études cliniques contrôlées portant sur la PR, sont présentées ci-dessous :

• Le LDL-cholestérol moyen a augmenté de 15 % dans le bras tofacitinib 5 mg deux fois par jour et de 20 % dans le bras tofacitinib 10 mg deux fois par jour à 12 mois, et a augmenté de 16 % dans le bras tofacitinib 5 mg deux fois par jour et de 19 % dans le bras tofacitinib 10 mg deux fois par jour à 24 mois.
• Le HDL-cholestérol moyen a augmenté de 17 % dans le bras tofacitinib 5 mg deux fois par jour et de 18 % dans le bras tofacitinib 10 mg deux fois par jour à 12 mois, et a augmenté de 19 % dans le bras tofacitinib 5 mg deux fois par jour et de 20 % dans le bras tofacitinib 10 mg deux fois par jour à 24 mois.

À l'arrêt du traitement avec tofacitinib, les taux de lipides sont revenus aux valeurs initiales.

Les rapports LDL-cholestérol/HDL-cholestérol et les rapports apolipoprotéine B (ApoB)/ApoA1 moyens étaient globalement stables chez les patients traités avec tofacitinib.

Dans une étude clinique contrôlée sur la PR, les élévations du LDL-cholestérol et de l'ApoB sont revenues aux niveaux préthérapeutiques en réponse à un traitement par statines.

Dans les populations d'étude de tolérance à long terme sur la PR, les élévations des paramètres lipidiques sont restées cohérentes avec celles observées dans les essais cliniques contrôlés.

Au cours d'une vaste (N = 4 362) étude randomisée post-autorisation évaluant la sécurité chez des patients atteints de PR âgés de 50 ans ou plus et présentant au moins un facteur de risque cardiovasculaire supplémentaire, les modifications des paramètres lipidiques entre le début de l'étude et 24 mois après sont résumées ci-dessous :

• Le LDL-cholestérol moyen a augmenté de 13,80 %, 17,04 % et 5,50 % chez les patients traités par tofacitinib 5 mg deux fois par jour, par tofacitinib 10 mg deux fois par jour et par un inhibiteur du TNF, respectivement, au mois 12. Au mois 24, l'augmentation était respectivement de 12,71 %, 18,14 % et 3,64 %,
• Le HDL-cholestérol moyen a augmenté de 11,71 %, 13,63 % et 2,82 % chez les patients traités par tofacitinib 5 mg deux fois par jour, par tofacitinib 10 mg deux fois par jour et par inhibiteur du TNF, respectivement, au mois 12. Au mois 24, l'augmentation était respectivement de 11,58 %, 13,54 % et 1,42 %.

Infarctus du myocarde

Polyarthrite rhumatoïde

Au cours d'une vaste (N = 4 362) étude randomisée post-autorisation évaluant la sécurité chez des patients atteints de PR âgés de 50 ans ou plus et présentant au moins un facteur de risque cardiovasculaire supplémentaire, les taux d'incidence (IC à 95 %) des infarctus du myocarde non fatals pour le tofacitinib 5 mg deux fois par jour, le tofacitinib 10 mg deux fois par jour et les inhibiteurs du TNF étaient respectivement de 0,37 (0,22 - 0,57), de 0,33 (0,19 - 0,53) et de 0,16 (0,07 - 0,31) événements pour 100 patients-années. Quelques infarctus du myocarde fatals ont été rapportés avec des taux similaires chez les patients traités par tofacitinib comparativement aux inhibiteurs du TNF (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques). L'étude a nécessité le suivi d'au moins 1 500 patients pendant 3 ans.

Tumeurs malignes (sauf CCNM)

Polyarthrite rhumatoïde

Au cours d'une vaste (N = 4 362) étude randomisée post-autorisation évaluant la sécurité chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde âgés de 50 ans ou plus et présentant au moins un facteur de risque cardiovasculaire supplémentaire, les taux d'incidence (IC à 95 %) des cancers du poumon pour le tofacitinib 5 mg deux fois par jour, le tofacitinib 10 mg deux fois par jour et les inhibiteurs du TNF étaient respectivement de 0,23 (0,12 - 0,40), de 0,32 (0,18 - 0,51) et de 0,13 (0,05 - 0,26) événements pour 100 patients-années (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques). L'étude a nécessité le suivi d'au moins 1 500 patients pendant 3 ans.

Les taux d'incidence (IC à 95 %) des lymphomes pour le tofacitinib 5 mg deux fois par jour, le tofacitinib 10 mg deux fois par jour et les inhibiteurs du TNF étaient respectivement de 0,07 (0,02 - 0,18), de 0,11 (0,04 - 0,24) et de 0,02 (0,00 - 0,10) événements pour 100 patients-années (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

Discuter des risques associés à l'utilisation de XELJANZ, notamment l'infarctus du myocarde, le cancer du poumon et le lymphome.

SURVEILLANCE du traitement :

- Fonction hépatique : à l'initiation du traitement.

- NFS : au début du traitement, après 4 à 8 semaines de traitement, puis tous les 3 mois par la suite.

- Lipides : 8 semaines après le début du traitement (cholestérol total, cholestérol HDL, cholestérol LDL).
Évaluer rapidement les patients présentant des signes et symptômes de maladie thromboembolique veineuse.

Un test de dépistage de la tuberculose latente ou active doit etre effectué avant et pendant le traitement.

Un test de dépistage d'une hépatite virale doit être pratiqué avant l'initiation du traitement.

La vaccination avec des vaccins vivants doit avoir lieu au moins 2 semaines, et de préférence 4 semaines, avant l'initiation du traitement.

Interruption du traitement dans la SA : La poursuite du traitement doit être soigneusement reconsidérée avec précaution chez un patient ne présentant aucune amélioration clinique dans les16 semaines suivant l'instauration du traitement par tofacitinib. 

Alerte ANSM du 17/04/2023 :
Ces inhibiteurs de JAK ne doivent être utilisés qu'en l'absence d'alternative thérapeutique appropriée chez les patients :
- âgés de 65 ans et plus ;
- fumeurs ou ayant fumé pendant une longue durée ;
- présentant d'autres facteurs de risque cardiovasculaire ou de tumeur maligne.
Les recommandations posologiques sont réajustées pour certains groupes de patients présentant des facteurs de risque.
Un examen cutané régulier est recommandé pour tous les patients.
Les prescripteurs doivent discuter avec les patients des risques associés à l'utilisation des inhibiteurs de JAK.

INFORMER IMMEDIATEMENT LE MEDECIN en cas d'apparition de :

- Signes d'infection grave : fièvre et frissons, toux, cloques sur la peau, douleurs de l'estomac, maux de tête persistants.

- Signes de réaction allergique : oppression thoracique, respiration sifflante, étourdissements ou sensations vertigineuses sévères, gonflement des lèvres, de la langue ou de la gorge, démangeaisons ou éruptions cutanées.

- Signes de problèmes à l'estomac : fièvre, douleurs de l'estomac ou abdominales, présence de sang dans les selles, changements inexpliqués du transit intestinal.

- Signes de caillots sanguins dans les poumons, les veines ou les yeux : essouflement soudain, difficulté à respirer, douleurs à la poitrine ou dans le haut du dos, gonflement, rougeur ou décoloration de la jambe ou du bras, douleur ou sensibilité à la jambe,changements soudains de la vue (vision trouble, perte partielle ou complète de la vue).

- Signes d'une crise cardiaque : de fortes douleurs thoraciques ou une sensation d'oppression (qui peut s'étendre aux bras, à la mâchoire, au cou, au dos), un essoufflement, des sueurs froides, des sensations vertigineuses ou des étourdissements soudains.
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de CONTRACEPTION efficace au cours du traitement et pendant au moins 4 semaines après l'administration de la dernière dose.

Grossesse

Aucune étude pertinente et bien contrôlée n'a été menée sur l'utilisation du tofacitinib chez la femme enceinte. Il a été démontré que le tofacitinib était tératogène chez le rat et le lapin et qu'il affectait la parturition et le développement péri/post-natal (voir rubrique Données de sécurité préclinique).

Par mesure de précaution, l'utilisation de tofacitinib pendant la grossesse est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications).

Femmes en âge de procréer/Contraception chez les femmes

Il est nécessaire d'informer les femmes en âge de procréer qu'elles devront utiliser une méthode de contraception efficace au cours du traitement avec tofacitinib et pendant au moins 4 semaines après l'administration de la dernière dose.

Allaitement

Les données publiées indiquent que le tofacitinib est excrété dans le lait maternel humain. D'après la littérature publiée et les données post-commercialisation, les effets du tofacitinib sur le nourrisson allaité ne sont pas connus et se limitent à un nombre réduit de cas sans événements indésirables associés. Un risque chez l'enfant allaité ne peut être exclu. Par mesure de précaution, l'utilisation de tofacitinib pendant l'allaitement est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications).

Fertilité

Aucune étude officielle concernant l'impact éventuel sur la fertilité humaine n'a été menée. Le tofacitinib a altéré la fertilité de rats femelles mais pas de rats mâles (voir rubrique Données de sécurité préclinique).

Potentiel d'effet d'autres médicaments sur la pharmacocinétique (PK) de tofacitinib

Tofacitinib étant métabolisé par le CYP3A4, une interaction avec les inhibiteurs ou les inducteurs du CYP3A4 est possible. L'exposition au tofacitinib est augmentée lorsqu'il est co-administré avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par ex., kétoconazole) ou lorsque l'administration d'un ou plusieurs médicaments de façon concomitante entraîne une inhibition modérée du CYP3A4 ainsi qu'une inhibition puissante du CYP2C19 (par ex. fluconazole) (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

L'exposition au tofacitinib est diminuée lorsqu'il est co-administré avec des inducteurs puissants du CYP (par ex., rifampicine). Il est peu probable que les inhibiteurs du CYP2C19 seul ou la Pglycoprotéine altèrent de manière significative la PK de tofacitinib.

La co-administration avec le kétoconazole (inhibiteur puissant du CYP3A4), le fluconazole (inhibiteur modéré du CYP3A4 et puissant du CYP2C19), le tacrolimus (inhibiteur léger du CYP3A4) et la ciclosporine (inhibiteur modéré du CYP3A4) a induit une augmentation de l'aire sous la courbe (AUC) de tofacitinib, tandis que la rifampicine (inducteur puissant du CYP) a induit une diminution de l'AUC de tofacitinib. La co-administration de tofacitinib avec de puissants inducteurs du CYP (par ex., rifampicine) peut entraîner une perte ou une diminution de la réponse clinique (voir figure 1). La co-administration de puissants inducteurs du CYP3A4 avec tofacitinib n'est pas recommandée. La coadministration avec du kétoconazole et du fluconazole a induit une augmentation de la C_max de tofacitinib tandis que le tacrolimus, la ciclosporine et la rifampicine ont induit une diminution de la C_max de tofacitinib. Chez les patients atteints de PR, l'administration concomitante de MTX 15-25 mg une fois par semaine n'a pas eu d'effet sur la PK du tofacitinib (voir Figure 1).

Figure 1. Effet d'autres médicaments sur la PK de tofacitinib

Remarque : le groupe de référence est le tofacitinib en monothérapie.

^a La dose de tofacitinib doit être réduite à 5 mg (sous forme de comprimé pelliculé) une fois par jour chez les patients recevant 11 mg (sous forme de comprimé à libération prolongée) une fois par jour (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Potentiel d'effet de tofacitinib sur la PK d'autres médicaments

Chez les volontaires sains de sexe féminin, la co-administration de tofacitinib n'a pas eu d'effet sur la PK des contraceptifs oraux, du lévonorgestrel et de l'éthinylestradiol.

Chez les patients atteints de PR, la co-administration de tofacitinib avec le MTX 15 - 25 mg une fois par semaine a induit une diminution de l'AUC et de la C_max du MTX de 10 % et 13 %, respectivement. L'ampleur de la diminution de l'exposition au MTX ne justifie pas une modification de la dose de

MTX.

Le traitement doit être initié et surveillé par un médecin spécialiste ayant l'expérience du diagnostic et du traitement des affections pour lesquelles tofacitinib est indiqué.

Posologie

Polyarthrite rhumatoïde, rhumatisme psoriasique et spondylarthrite ankylosante

La dose recommandée est d'un comprimé à libération prolongée de 11 mg administré une fois par jour, à ne pas dépasser.

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire lors d'une utilisation en association avec le MTX.

Pour obtenir des informations sur le relai entre les comprimés pelliculés de tofacitinib et les comprimés à libération prolongée de tofacitinib, voir le tableau 1.

Tableau 1 : Relai entre les comprimés pelliculés de tofacitinib et les comprimés à libération prolongée de tofacitinib

^a Voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques pour la comparaison de la pharmacocinétique des formulations à libération prolongée et des formulations pelliculées.

Interruption et arrêt du traitement

Le traitement avec tofacitinib doit être interrompu si un patient développe une infection grave jusqu'à ce que cette dernière soit contrôlée.

L'interruption du traitement peut être nécessaire afin de contrôler les anomalies biologiques dosedépendantes, incluant la lymphopénie, la neutropénie et l'anémie. Comme décrit dans les Tableaux 2, 3 et 4 ci-dessous, les recommandations d'interruption temporaire ou d'arrêt définitif du traitement sont déterminées selon la sévérité des anomalies biologiques (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Il est recommandé de ne pas initier le traitement chez les patients présentant une numération absolue des lymphocytes (NAL) inférieure à 750 cellules/mm³.

Tableau 2 : Faible numération absolue des lymphocytes

Il est recommandé de ne pas initier le traitement chez les patients présentant une numération absolue des neutrophiles (NAN) inférieure à 1 000 cellules/mm³.

Tableau 3 : Faible numération absolue des neutrophiles

Il est recommandé de ne pas initier le traitement chez les patients présentant un taux d'hémoglobine inférieur à 9 g/dL.

Tableau 4 : Faible taux d'hémoglobine

Interactions

La dose quotidienne totale de tofacitinib doit être réduite de moitié chez les patients recevant des inhibiteurs puissants du cytochrome (CYP) P450 3A4 (par ex., le kétoconazole) et chez les patients recevant un ou plusieurs médicaments concomitants entraînant une inhibition modérée du CYP3A4 ainsi qu'une inhibition puissante du CYP2C19 (par ex., le fluconazole) (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions) comme suit : La dose de tofacitinib doit être réduite à un comprimé pelliculé de 5 mg une fois par jour chez les patients recevant un comprimé à libération prolongée de 11 mg une fois par jour.

Interruption du traitement dans la SA

Les données disponibles suggèrent qu'une amélioration clinique de la SA est observée dans les 16 semaines suivant l'instauration du traitement par tofacitinib. La poursuite du traitement doit être soigneusement reconsidérée avec précaution chez un patient ne présentant aucune amélioration clinique dans ce délai.

Populations particulières

Personnes âgées

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés de 65 ans et plus. Les données disponibles chez les patients âgés de 75 ans et plus sont limitées. Voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi pour l'utilisation chez les patients âgés de 65 ans et plus.

Insuffisance hépatique

Tableau 5 : Ajustement posologique en cas d'insuffisance hépatique

Insuffisance rénale

Tableau 6 : Ajustement posologique en cas d'insuffisance rénale

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de la formulation à libération prolongée de tofacitinib chez les enfants âgés de 0 à moins de 18 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Mode d'administration Voie orale.

Tofacitinib est administré par voie orale, avec ou sans nourriture.

Les comprimés à libération prolongée de 11 mg de tofacitinib doivent être pris entiers afin de s'assurer que toute la dose est administrée correctement. Ils ne doivent être ni écrasés ni fractionnés, ni mâchés.

Durée de conservation :

3 ans.

Précautions particulières de conservation :

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant la température.

À conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de l'humidité.

Sans objet.

En cas de surdosage, il est recommandé de surveiller le patient afin de détecter l'apparition de signes et symptômes d'effets indésirables. Il n'existe pas d'antidote spécifique en cas de surdosage de tofacitinib. Le traitement doit être symptomatique et de support.

Les données pharmacocinétiques indiquent que jusqu'à une dose unique de 100 mg administrée à des volontaires sains, plus de 95 % de la dose administrée serait éliminée dans les 24 heures.

Classes pharmacothérapeutiques : Immunosuppresseurs, Inhibiteurs de la Janus Kinase (JAK), Code ATC : L04AF01

Mécanisme d'action

Tofacitinib est un inhibiteur puissant et sélectif de la famille des Janus Kinases (JAK). Dans les essais enzymatiques, le tofacitinib inhibe les JAK1, JAK2 et JAK3 ainsi que, dans une moindre mesure, la TyK2. En revanche, tofacitinib présente un degré élevé de sélectivité contre les autres kinases du génome humain. Dans les cellules humaines, tofacitinib inhibe préférentiellement la signalisation par les récepteurs hétérodimériques des cytokines associés à JAK3 et/ou à JAK1 et montre une sélectivité fonctionnelle pour les récepteurs des cytokines qui signalent via les paires de JAK2. L'inhibition des JAK1 et JAK3 par tofacitinib atténue la signalisation des interleukines (IL-2, -4, -6, -7, -9, -15, -21) et des interférons de type I et de type II, ce qui entraînera une modulation des réponses immunitaire et inflammatoire.

Effets pharmacodynamiques

Chez les patients atteints de PR, le traitement avec tofacitinib s'étendant jusqu'à 6 mois a été associé à des réductions dose-dépendantes de cellules tueuses naturelles (NK : Natural Killer) CD16/56+ dans la circulation, avec une réduction maximale estimée apparaissant approximativement 8 à 10 semaines après initiation du traitement. Ces fluctuations disparaissent généralement dans les 2 à 6 semaines suivant l'arrêt du traitement. Le traitement avec tofacitinib a été associé à des augmentations dosedépendantes des numérations des lymphocytes B. Les fluctuations des numérations des lymphocytes T et des sous-populations de lymphocytes T circulants (CD3+, CD4+ et CD8+) étaient faibles et variables.

Après un traitement à long terme (traitement avec tofacitinib d'une durée médiane d'environ 5 ans), les numérations des CD4+ et CD8+ ont présenté des réductions médianes de 28 % et 27 % respectivement, par rapport à l'inclusion. Contrairement à la diminution observée après l'administration à court terme, le taux de cellules tueuses naturelles CD16/56+ a présenté une augmentation médiane de 73 % par rapport à l'inclusion. Après le traitement à long terme avec tofacitinib, la numération des lymphocytes B CD19+ n'a présenté aucune augmentation ultérieure. Toutes ces sous-populations de lymphocytes sont revenues aux valeurs initiales suite à l'arrêt temporaire du traitement. Aucune relation entre les infections graves ou opportunistes ou le zona et les numérations des sous-populations de lymphocytes n'a été identifiée (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour la surveillance de la numération absolue des lymphocytes).

Chez les patients atteints de PR traités avec tofacitinib sur une période de 6 mois, les variations des taux sériques totaux d'IgG, IgM et IgA étaient faibles, non doses-dépendantes et semblables à celles observées sous placebo, témoignant d'une absence de suppression de la réponse humorale systémique.

Après le traitement avec tofacitinib chez des patients atteints de PR, des baisses rapides des taux de

CRP (protéine C réactive) ont été observées et maintenues tout au long du traitement. Les fluctuations de la CRP observées avec le traitement avec tofacitinib ne disparaissent pas totalement dans les 2 semaines suivant l'arrêt du traitement, témoignant d'une activité pharmacodynamique prolongée par rapport à la demi-vie.

Études sur les vaccins

Au cours d'une étude clinique contrôlée menée chez des patients atteints de PR prenant tofacitinib 10 mg deux fois par jour ou placebo, le nombre de patients répondeurs au vaccin antigrippal était similaire dans les deux groupes : tofacitinib (57 %) et placebo (62 %). En ce qui concerne le vaccin antipneumococcique polysaccharidique, le nombre de répondeurs était le suivant : 32 % chez les patients traités avec tofacitinib et MTX ; 62 % chez ceux traités avec tofacitinib en monothérapie ; 62 % chez ceux traités par MTX en monothérapie ; et 77 % chez ceux recevant un placebo. La signification clinique de ces observations n'est pas connue. Néanmoins, des résultats similaires ont été obtenus dans une autre étude sur le vaccin antigrippal et le vaccin antipneumococcique polysaccharidique chez des patients recevant tofacitinib 10 mg deux fois par jour à long terme.

Une étude contrôlée a été menée chez des patients atteints de PR recevant un traitement de fond concomitant par MTX et immunisés avec un vaccin vivant atténué contre le virus de l'herpès 2 à 3 semaines avant l'initiation d'un traitement de 12 semaines avec tofacitinib 5 mg deux fois par jour ou un placebo. Des preuves de réponses humorale et à médiation cellulaire au VZV ont été observées à la fois chez les patients traités avec tofacitinib et ceux recevant le placebo à 6 semaines. Les réponses ont été semblables à celles observées chez les volontaires sains âgés de 50 ans et plus. Un patient n'ayant aucun antécédent de varicelle et aucun anticorps anti-varicelle à l'inclusion a présenté une dissémination de la souche vaccinale de la varicelle 16 jours après la vaccination. Le traitement avec tofacitinib a été arrêté et le patient s'est rétabli suite à l'administration d'un médicament antiviral aux doses habituelles. Ce patient a ensuite présenté une réponse humorale et cellulaire robuste, quoique retardée, au vaccin (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Efficacité et sécurité cliniques

Polyarthrite rhumatoïde

L'efficacité et la tolérance des comprimés de tofacitinib ont été évaluées au cours de 6 études multicentriques, randomisées, contrôlées en double aveugle chez des patients âgés de plus de 18 ans atteints d'une PR active diagnostiquée selon les critères de l'American College of Rheumatology (ACR). Le Tableau 8 fournit des informations concernant le schéma des études et les caractéristiques de la population.

Tableau 8 : Etudes cliniques de phase 3 portant sur le tofacitinib 5 mg et 10 mg deux fois par jour chez des patients atteints de PR

^a. ≤ 3 doses hebdomadaires (naïfs de MTX).

^b.Les antipaludiques étaient autorisés.

^c.Les co-critères principaux d'évaluation étaient les suivants : variation moyenne du STSm par rapport à l'inclusion ; pourcentage de sujets obtenant des réponses ACR20 ou ACR70 ; variation moyenne du score HAQ-DI par rapport à l'inclusion ; pourcentage de sujets atteignant un DAS28-4(VS) < 2,6 (rémission).

STSm = Score total de Sharp modifié, ACR20(70) = amélioration ≥ 20 % du score ACR (American College of

Rheumatology) (≥ 70 %), DAS28 = score d'activité de la maladie sur 28 articulations, VS = vitesse de sédimentation, HAQDI = Indice d'évaluation de la capacité fonctionnelle, IR : (inadequate responder) patients ayant présenté une réponse inadéquate au traitement, DMARD = (Disease-Modifying Antirheumatic Drug) traitement de fond antirhumatismal, csDMARD = DMARD synthétique conventionnel, TNFi = inhibiteur du facteur de nécrose tumorale, NA = non applicable ADA = adalimumab, MTX = méthotrexate.

Réponse clinique

Réponse ACR

Les pourcentages de patients traités par tofacitinib obtenant des réponses ACR20, ACR50 et ACR70 au cours des études ORAL Solo, ORAL Sync, ORAL Standard, ORAL Scan, ORAL Step, ORAL

Start et ORAL Strategy sont présentés dans le tableau 9. Dans toutes les études, les patients traités soit par 5 mg soit par 10 mg de tofacitinib deux fois par jour ont présenté des taux de réponse ACR20, ACR50 et ACR70 statistiquement significatifs à 3 et 6 mois en comparaison aux patients sous placebo (ou versus MTX dans l'étude ORAL Start).

Au cours de l'étude ORAL Strategy, les réponses au tofacitinib 5 mg deux fois par jour + MTX étaient numériquement similaires à celles de l'adalimumab 40 mg + MTX et les deux étaient numériquement plus élevées que celles du tofacitinib 5 mg deux fois par jour.

L'effet thérapeutique était similaire chez les patients, indépendamment du facteur rhumatoïde, de l'âge, du sexe, de l'origine ethnique ou de l'état de la maladie. Le délai d'apparition de la réponse était rapide (dès la 2^e semaine dans les études ORAL Solo, ORAL Sync et ORAL Step) et l'amplitude de la réponse a continué à augmenter au cours du traitement. Tout comme pour la réponse ACR globale observée chez les patients traités avec tofacitinib 5 mg ou 10 mg deux fois par jour, une amélioration constante a été observée pour chacun des composants de la réponse ACR par rapport à l'inclusion, notamment : nombre d'articulations gonflées et douloureuses ; évaluation globale par le patient et par le médecin ; indices d'invalidité ; évaluation de la douleur et CRP en comparaison avec les patients recevant le placebo plus MTX ou d'autres DMARDs dans toutes les études.

Tableau 9 : Proportion (%) de patients ayant une réponse ACR

*p < 0,05**p < 0,001***p < 0,0001 versus placebo (versus MTX pour ORAL Start) ǂp < 0,05 - tofacitinib 5 mg + MTX versus tofacitinib 5 mg pour ORAL Strategy (valeurs de p normales sans ajustement pour comparaisons multiples)

N = nombre de sujets analysés ; ACR20/50/70 = amélioration ≥ 20, 50, 70 % du score ACR (American College of Rheumatology) ; NA = non applicable; MTX = méthotrexate.

Réponse DAS28-4(VS)

Les patients inclus dans les études de phase III ont présenté un score d'activité de la maladie (DAS284[VS]) moyen de 6,1 - 6,7 à l'inclusion. Des réductions significatives du DAS28-4(VS) par rapport à l'inclusion (amélioration moyenne) de 1,8 - 2,0 et 1,9 - 2,2 ont été observées chez les patients traités avec tofacitinib 5 mg et 10 mg deux fois par jour, respectivement, en comparaison avec les patients recevant un placebo (0,7 - 1,1) à 3 mois. La proportion de patients atteignant une rémission clinique DAS28 (DAS28-4[VS] < 2,6) dans les études ORAL Step, ORAL Sync et ORAL Standard est présentée dans le Tableau 10.

Tableau 10 : Nombre (%) de sujets atteignant une rémission DAS28-4(VS) < 2,6 à 3 et 6 mois

*p <0,05 ; ***p<0,0001 versus placebo ; SC = voie sous cutanée ; N = nombre de sujets analysés ; DAS28 = score d'activité de la maladie sur 28 articulations ; VS = vitesse de sédimentation.

Réponse radiographique

Dans les études ORAL Scan et ORAL Start, l'inhibition de la progression des lésions structurales a été évaluée par radiographie et exprimée comme la variation moyenne par rapport à l'inclusion du STSm et de ses composants, le score d'érosion et le score de pincement de l'interligne articulaire (PIA), à 6 et 12 mois.

Dans l'étude ORAL Scan, tofacitinib 10 mg deux fois par jour plus un traitement de fond par MTX a entraîné une inhibition significativement plus importante de la progression des lésions structurales par rapport au placebo plus MTX à 6 et 12 mois. Administré à une dose de 5 mg deux fois par jour, le tofacitinib plus MTX présentait des effets similaires sur la progression moyenne des lésions structurales (non statistiquement significatifs). Les analyses des scores d'érosion et de PIA étaient cohérentes avec les résultats globaux.

Dans le groupe placebo plus MTX, 78 % des patients ne présentaient pas de progression radiographique à 6 mois (variation du STSm inférieure ou égale à 0,5), contre 89 % et 87 % des patients traités avec tofacitinib 5 mg ou 10 mg (plus MTX) deux fois par jour respectivement (résultats tous deux significatifs versus placebo plus MTX).

Dans l'étude ORAL Start, le tofacitinib en monothérapie a entraîné une inhibition significativement plus importante de la progression des lésions structurales par rapport au MTX, à 6 et 12 mois, comme illustré dans le Tableau 11, inhibition qui s'est également maintenue à 24 mois. Les analyses des scores d'érosion et de PIA étaient cohérentes avec les résultats globaux.

Dans le groupe MTX, 70 % des patients ne présentaient pas de progression radiographique à 6 mois, contre 83 % et 90 % des patients traités avec tofacitinib 5 mg ou 10 mg deux fois par jour respectivement, résultats tous deux significatifs versus MTX.

Tableau 11 : Progression radiographique à 6 et 12 mois

^a ET = Ecart Type^b Différence entre les moyennes des moindres carrés du tofacitinib moins placebo (IC à 95 % = intervalle de confiance à

95 %)^c Les données à 6 mois et 12 mois représentent l'évolution moyenne par rapport à l'inclusion ^d Différence entre les moyennes des moindres carrés du tofacitinib moins MTX (IC à 95 % = intervalle de confiance à 95 %)

Réponse de la fonction physique et résultats liés à la santé

Tofacitinib, administré seul ou en association avec du MTX, a démontré des améliorations de la fonction physique, comme l'indique le score HAQ-DI. Les patients traités par tofacitinib 5 mg ou 10 mg deux fois par jour ont présenté une amélioration de la fonction physique significativement plus importante par rapport à l'inclusion et en comparaison avec le placebo à 3 mois (études ORAL Solo, ORAL Sync, ORAL Standard et ORAL Step) et à 6 mois (études ORAL Sync et ORAL Standard). Les patients traités avec tofacitinib 5 mg ou 10 mg deux fois par jour ont présenté une amélioration de la fonction physique significativement plus importante en comparaison avec le placebo dès la 2^e semaine dans les études ORAL Solo et ORAL Sync. Les variations du score HAQ-DI par rapport à l'inclusion au cours des études ORAL Standard, ORAL Step et ORAL Sync sont présentées dans le Tableau 12.

Tableau 12 : Variation moyenne des moindres carrés (MC) du score HAQ-DI à 3 mois par rapport à l'inclusion

^*** p < 0,0001 ; tofacitinib versus placebo + MTX ; MC = moindres carrés ; N = nombre de patients ; NA = non applicable ; score HAQ-DI = indice d'évaluation de la capacité fonctionnelle

La qualité de vie liée à la santé a été évaluée à l'aide du questionnaire d'état de santé SF-36 (Short Form Health Survey-36). Comparés aux patients sous placebo, les patients traités avec tofacitinib 5 mg ou 10 mg deux fois par jour ont présenté une amélioration significativement plus importante par rapport à l'inclusion du score SF-36 sur l'ensemble des 8 domaines ainsi qu'au niveau des scores des composantes physiques (PCS : Physical Component Summary) et des composantes mentales (MCS : Mental Component Summary) à 3 mois dans les études ORAL Solo, ORAL Scan et ORAL Step. Dans l'étude ORAL Scan, les améliorations moyennes du SF-36 se sont maintenues jusqu'à 12 mois chez les patients traités avec tofacitinib.

L'amélioration de la fatigue a été évaluée à l'aide de l'indice d'évaluation fonctionnelle de la fatigue FACIT-F (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue) à 3 mois, dans l'ensemble des études. Dans l'ensemble des 5 études, comparés aux patients sous placebo, les patients traités par tofacitinib 5 mg et 10 mg deux fois par jour ont présenté des améliorations significativement plus importantes de leur niveau de fatigue par rapport à l'inclusion. Dans les études ORAL Standard et ORAL Scan, les améliorations moyennes du FACIT-F se sont maintenues jusqu'à 12 mois chez les patients traités avec tofacitinib.

Une amélioration du sommeil a été évaluée à l'aide des indices I et II des troubles du sommeil du questionnaire MOS-Sleep (Medical Outcomes Study Sleep) à 3 mois dans l'ensemble des études. Dans les études ORAL Sync, ORAL Standard et ORAL Scan, comparés aux patients sous placebo, les patients ayant reçu de tofacitinib 5 ou 10 mg deux fois par jour ont présenté des améliorations significativement plus importantes sur les deux échelles par rapport à l'inclusion. Dans les études ORAL Standard et ORAL Scan, les améliorations moyennes des deux échelles se sont maintenues jusqu'à 12 mois chez les patients traités par tofacitinib.

Maintien des réponses cliniques

Le maintien de l'effet thérapeutique a été évalué par les taux de réponse ACR20, ACR50 et ACR70 au cours d'études d'une durée s'étendant jusqu'à deux ans. Les variations du score HAQ-DI moyen et du DAS28-4(VS) se sont maintenues dans les deux groupes de traitement avec tofacitinib jusqu'à la fin des études.

Les preuves d'un maintien de l'efficacité du tofacitinib sur une durée allant jusqu'à 5 ans sont également apportées à partir de données issues d'une étude randomisée post-autorisation évaluant la sécurité chez des patients atteints de PR âgés de 50 ans ou plus et présentant au moins un facteur de risque cardiovasculaire supplémentaire, ainsi que d' études en ouvert de suivi à long terme jusqu'à 8 ans clôturées.

Données de sécurité contrôlées à long terme

L'étude ORAL Surveillance (A3921133) était une vaste étude (N = 4362) post-autorisation randomisée contre comparateur actif évaluant la sécurité chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde âgés de 50 ans et plus et présentant au moins un facteur de risque cardiovasculaire supplémentaire (facteurs de risque CV définis comme : tabagisme actif, diagnostic d'hypertension, diabète sucré, antécédents familiaux de coronaropathie précoce, antécédents de coronaropathie incluant antécédents de revascularisation, pontage aortocoronarien, infarctus du myocarde, arrêt cardiaque, angor instable, syndrome coronarien aigu, et présence de maladie extra-articulaire associée à une PR, par ex., nodules, syndrome de Sjögren, anémie des maladies chroniques, manifestations pulmonaires). Pour la majorité (plus de 90 %) des patients sous tofacitinib qui étaient des fumeurs ou des anciens fumeurs, la durée de tabagisme était supérieure à 10 ans, avec une médiane de 35,0 et 39,0 années de tabagisme, respectivement. Les patients devaient recevoir une dose stable de méthotrexate au moment de leur admission à l'étude ; un ajustement posologique était autorisé pendant l'étude.

Les patients ont été randomisés en ouvert pour recevoir selon un rapport 1/1/1 soit le tofacitinib 10 mg deux fois par jour, soit le tofacitinib 5 mg deux fois par jour, soit un inhibiteur du TNF (l'inhibiteur du TNF était l'étanercept 50 mg une fois par semaine ou l'adalimumab 40 mg une semaine sur deux). Les co-critères d'évaluation principaux étaient : tumeurs malignes avérées (sauf CCNM) et événements cardiovasculaires indésirables majeurs (MACE) avérés ; l'incidence cumulée et l'évaluation statistique des critères d'évaluation ont été soumises à l'insu. Il s'agissait d'une étude dont la puissance était événement-dépendantes qui nécessitait également le suivi d'au moins 1 500 patients pendant 3 ans. Le traitement à l'étude tofacitinib 10 mg deux fois par jour a été interrompu et les patients sont passés à 5 mg deux fois par jour en raison d'un signal d'événements thromboemboliques veineux (TEV) dosedépendant. Pour les patients du bras de traitement par tofacitinib à une dose de 10 mg deux fois par jour, les données collectées avant et après le changement posologique ont été analysées dans leur groupe de traitement randomisé initial.

L'étude n'a pas répondu au critère de non-infériorité pour la comparaison principale des doses combinées de tofacitinib avec l'inhibiteur du TNF, étant donné que la limite supérieure de l'IC à 95 % pour le HR était supérieure au critère de non-infériorité prédéfini de 1,8 pour les MACE avérés et les tumeurs malignes avérées (sauf CCNM).

Les résultats concernant les MACE avérés, les tumeurs malignes avérées (sauf CCNM), et certains autres événements sont présentés ci-dessous.

MACE (dont infarctus du myocarde) et maladie thromboembolique veineuse (MTEV)

Une augmentation des infarctus du myocarde non mortels a été observée chez les patients traités avec tofacitinib en comparaison avec un inhibiteur du TNF. Une augmentation dose-dépendante des événements de MTEV a été observée chez les patients traités par tofacitinib en comparaison avec un inhibiteur du TNF (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Effets indésirables).

Tableau 13 : Taux d'incidence et hazard ratio pour les MACE, les infarctus du myocarde et les maladies thromboemboliques veineuses

^a Le groupe de traitement par tofacitinib 10 mg deux fois par jour comprend des données provenant de patients qui sont passés de tofacitinib 10 mg deux fois par jour à tofacitinib 5 mg deux fois par jour à la suite d'une modification de l'étude. ^b Association de tofacitinib 5 mg deux fois par jour et de tofacitinib 10 mg deux fois par jour. ^c Sur la base des événements survenus au cours du traitement ou dans les 60 jours suivant son arrêt. ^d Sur la base des événements survenus au cours du traitement ou dans les 28 jours suivant son arrêt.

Abréviations : MACE = événements cardiovasculaires indésirables majeurs, IM = infarctus du myocarde, MTEV = maladie thromboembolique veineuse, EP = embolie pulmonaire, TVP = thrombose veineuse profonde, TNF = facteur de nécrose tumorale, TI = taux d'incidence, HR = hazard ratio, IC = intervalle de confiance, PA = patients-années, Inf = infini

Les facteurs prédictifs suivants pour le développement d'un IM (mortel ou non mortel) ont été identifiés à l'aide d'un modèle de Cox multivarié avec sélection descendante : âge ≥ 65 ans, homme, tabagisme actif ou ancien, antécédents de diabète et antécédents de coronaropathie (dont infarctus du myocarde, coronaropathie, angor stable ou procédures coronariennes) (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Effets indésirables).

Tumeurs malignes

Une augmentation des tumeurs malignes (sauf CCNM) en particulier des cancers du poumon, des lymphomes et une augmentation des cancers cutanés non mélanomateux (CCNM) a été observée chez les patients traités avec tofacitinib en comparaison avec un inhibiteur du TNF.

Tableau 14 : Taux d'incidence et hazard ratio pour les tumeurs malignes^a

^a  Pour les tumeurs malignes sauf CCNM, cancer du poumon et lymphome, sur la base des événements survenus au cours du traitement ou après l'arrêt du traitement jusqu'à la fin de l'étude. Pour le CCNM, sur la base des événements survenus au cours du traitement ou dans les 28 jours suivant son arrêt.

^b  Le groupe de traitement par tofacitinib 10 mg deux fois par jour comprend des données provenant de patients qui sont passés de tofacitinib 10 mg deux fois par jour à tofacitinib 5 mg deux fois par jour à la suite d'une modification de l'étude. ^c Association tofacitinib 5 mg deux fois par jour et tofacitinib 10 mg deux fois par jour.

Abréviations : CCNM = cancer cutané non mélanomateux, TNF = facteur de nécrose tumorale, TI = taux d'incidence, HR = hazard ratio, IC = intervalle de confiance, PA = patients-années

Les facteurs prédictifs suivants pour le développement de tumeurs malignes (sauf CCNM) ont été identifiés à l'aide d'un modèle de Cox multivarié avec sélection descendante : âge ≥ 65 ans et tabagisme actif ou ancien (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Effets indésirables).

Mortalité

Une augmentation de la mortalité a été observée chez les patients traités par tofacitinib par rapport aux inhibiteurs du TNF. La mortalité a été principalement due à des événements cardiovasculaires, des infections et des tumeurs malignes.

Tableau 15 : Taux d'incidence et hazard ratio pour la mortalité^a

^a Sur la base des événements survenus au cours du traitement ou dans les 28 jours suivant son arrêt.

^b Le groupe de traitement par tofacitinib 10 mg deux fois par jour comprend des données provenant de patients qui sont passés du tofacitinib 10 mg deux fois par jour au tofacitinib 5 mg deux fois par jour à la suite d'une modification de l'étude. ^c Association tofacitinib 5 mg deux fois par jour et tofacitinib 10 mg deux fois par jour.

Abréviations : TNF = facteur de nécrose tumorale, TI = taux d'incidence, HR = hazard ratio, IC = intervalle de confiance,

PA = patients-années, CV = cardiovasculaire, Inf = infini

Rhumatisme psoriasique

L'efficacité et la sécurité des comprimés pelliculés de tofacitinib ont été évaluées au cours de 2 études de phase III, randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo menées chez des patients adultes atteints de RP actif (≥ 3 articulations gonflées et ≥ 3 articulations douloureuses). Les patients devaient présenter un psoriasis en plaques actif lors de la visite de sélection. Pour les deux études, les principaux critères d'évaluation étaient le taux de réponse ACR20 et la variation du score HAQ-DI à 3 mois par rapport à l'inclusion.

L'étude PsA-I (OPAL BROADEN) a évalué 422 patients ayant précédemment présenté une réponse inadéquate (en raison d'un manque d'efficacité ou d'une intolérance) à un csDMARD (MTX pour 92,7 % des patients) ; 32,7 % des patients de cette étude avaient précédemment présenté une réponse inadéquate à > 1 csDMARD ou à 1 csDMARD et un DMARD synthétique ciblé (tsDMARD). Au cours de l'étude OPAL BROADEN, un traitement antérieur par inhibiteur du TNF n'était pas autorisé. Tous les patients devaient recevoir 1 csDMARD de façon concomitante ; 83,9 % des patients ont reçu du MTX, 9,5 % de la sulfasalazine et 5,7 % du léflunomide. La durée médiane du RP était de 3,8 ans. À l'inclusion, 79,9 % et 56,2 % des patients présentaient, respectivement, une enthésite et une dactylite. Les patients randomisés pour recevoir le tofacitinib ont reçu 5 mg deux fois par jour ou 10 mg deux fois par jour pendant 12 mois. À 3 mois, les patients randomisés pour recevoir le placebo sont passés, tout en respectant l'aveugle, soit au tofacitinib 5 mg deux fois par jour soit au tofacitinib 10 mg deux fois par jour et ont été traités jusqu'au 12^e mois. Les patients randomisés pour recevoir l'adalimumab (bras contrôle actif) ont reçu 40 mg par voie sous-cutanée toutes les 2 semaines pendant 12 mois.

L'étude PsA-II (OPAL BEYOND) a évalué 394 patients ayant arrêté un inhibiteur du TNF en raison d'un manque d'efficacité ou d'une intolérance ; 36,0 % avaient précédemment présenté une réponse inadéquate à > 1 DMARD biologique. Tous les patients devaient recevoir 1 csDMARD de façon concomitante ; 71,6 % des patients ont reçu du MTX, 15,7 % des patients de la sulfasalazine et 8,6 % des patients du léflunomide. La durée médiane du RP était de 7,5 ans. À l'inclusion, 80,7 % et 49,2 % des patients présentaient, respectivement, une enthésite et une dactylite. Les patients randomisés pour recevoir le tofacitinib ont reçu 5 mg deux fois par jour ou 10 mg deux fois par jour pendant 6 mois. À 3 mois, les patients randomisés pour recevoir le placebo sont passés, tout en respectant l'aveugle, soit au tofacitinib 5 mg deux fois par jour soit au tofacitinib 10 mg deux fois par jour et ont été traités jusqu'au 6^e mois.

Signes et symptômes

À 3 mois, le traitement avec tofacitinib a entraîné des améliorations significatives de certains signes et symptômes du RP, telles que déterminées par les critères de réponse ACR20 par rapport au placebo. Les résultats d'efficacité pour les critères d'évaluation importants sont présentés dans le tableau 16.

Tableau 16 : Proportion (%) de patients atteints de RP ayant obtenu une réponse clinique et variation moyenne par rapport à l'inclusion au cours des études OPAL

BROADEN et OPAL BEYOND

^* Valeur de p nominale ≤ 0,05 ; ^** valeur de p nominale < 0,001 ; ^*** valeur de p nominale < 0,0001 pour le traitement actif versus placebo au Mois 3.

Abréviations : SC = surface corporelle ; ∆LEI = variation de l'indice de Leeds pour l'enthésite (Leeds Enthesitis Index) par rapport à l'inclusion ; ∆DSS = variation du score de sévérité de la dactylite (Dactylitis Severity Score) par rapport à l'inclusion ; ACR20/50/70 = amélioration ≥ 20 %, 50 %, 70 % du score ACR (American College of Rheumatology) ; csDMARD = DMARD synthétique conventionnel ; N = nombre de patients randomisés et traités ; NA = non applicable, étant donné que les données relatives au traitement par placebo ne sont pas disponibles au-delà du 3^e mois en raison du passage au traitement avec tofacitinib 5 mg deux fois par jour ou tofacitinib 10 mg deux fois par jour ; SC q2s = par voie sous-cutanée toutes les 2 semaines ; TNFi = inhibiteur du facteur de nécrose tumorale ; PASI = indice d'étendue et de gravité du psoriasis (Psoriasis Area and Severity index) ; PASI75 = amélioration ≥ 75 % du PASI.

^a Réponse inadéquate à au moins 1 csDMARD en raison d'un manque d'efficacité et/ou d'une intolérance. ^b Réponse inadéquate à au moins 1 TNFi en raison d'un manque d'efficacité et/ou d'une intolérance. ^c La durée de l'étude OPAL BEYOND a été de 6 mois. ^d Atteinte d'une significativité statistique globale de p ≤ 0,05 conformément à la procédure de test « step-down » prédéfinie.

^e Atteinte d'une significativité statistique au sein de la famille ACR (ACR50 et ACR70) de p ≤ 0,05 conformément à la procédure de test « step-down » prédéfinie. ^f Pour les patients dont le score initial était > 0. ^g Pour les patients dont la SC initiale était ≥ 3 % et le PASI > 0.

À 3 mois, les patients traités par tofacitinib 5 mg deux fois par jour, qu'ils soient naïfs d'inhibiteurs du TNF ou répondeurs inadéquats aux inhibiteurs du TNF, ont tous présenté des taux de réponse ACR20 significativement plus élevés que ceux du groupe placebo. L'analyse de l'âge, du sexe, de l'origine ethnique, de l'activité de la maladie à l'inclusion et du sous-type de RP n'a pas permis d'identifier de différences en termes de réponse au traitement avec tofacitinib. Le nombre de patients atteints d'arthrite mutilante ou d'atteinte axiale était trop faible pour établir une évaluation pertinente. Des taux de réponse ACR20 statistiquement significatifs ont été observés avec le tofacitinib 5 mg deux fois par jour dans les deux études dès la semaine 2 (première évaluation post-inclusion) par rapport au placebo.

Au cours de l'étude OPAL BROADEN, 26,2 %, 25,5 % et 6,7 % des patients recevant le tofacitinib 5 mg deux fois par jour, l'adalimumab et le placebo, respectivement, ont atteint le seuil d'activité minimale de la maladie (MDA) (différence de 19,5 % entre le traitement par tofacitinib 5 mg deux fois par jour et le placebo [IC à 95 % : 9,9 ; 29,1]) à 3 mois. Au cours de l'étude OPAL BEYOND, 22,9 % et 14,5 % des patients recevant le tofacitinib 5 mg deux fois par jour et le placebo, respectivement, ont atteint le seuil d'MDA. Néanmoins, le tofacitinib 5 mg deux fois par jour n'a pas atteint le seuil de significativité statistique nominale (différence de 8,4 % entre le traitement et le placebo [IC à 95 % : 1,0 ; 17,8] à 3 mois).

Réponse radiographique

Au cours de l'étude OPAL BROADEN, la progression des lésions articulaires structurelles a été évaluée par radiographie à l'aide du score total de Sharp modifié selon van der Heijde (mTSS) et la proportion de patients présentant une progression radiographique (augmentation du mTSS de plus de 0,5 par rapport à l'inclusion) a été évaluée à 12 mois. À 12 mois, 96 % et 98 % des patients recevant le tofacitinib 5 mg deux fois par jour et 40 mg d'adalimumab par voie sous-cutanée toutes les

2 semaines, respectivement, n'ont pas présenté de progression radiographique (augmentation du mTSS inférieure ou égale à 0,5 par rapport à l'inclusion).

Fonction physique et qualité de vie associée à l'état de santé

Une amélioration de la fonction physique a été mesurée selon l'HAQ-DI. Les patients recevant le tofacitinib 5 mg deux fois par jour ont présenté une amélioration plus importante (p ≤ 0,05) de la fonction physique initiale, par rapport au placebo, à 3 mois (voir tableau 17).

Tableau 17 : Variation du score HAQ-DI par rapport à l'inclusion dans les études OPAL BROADEN et OPAL BEYOND sur le RP

^* Valeur de p nominale ≤ 0,05 ; ^*** valeur de p nominale < 0,0001 pour le traitement actif versus placebo au Mois 3. Abréviations : DMARD = (Disease Modifying Antirheumatic Drug) traitement de fond antirhumatismal ; HAQ-DI = indice d'évaluation de la capacité fonctionnelle ; N = nombre total de patients dans l'analyse statistique ; SC q2s = par voie souscutanée toutes les 2 semaines ; TNFi = inhibiteur du facteur de nécrose tumorale.

^a Réponse inadéquate à au moins un DMARD synthétique conventionnel (csDMARD) en raison d'un manque d'efficacité et/ou d'une intolérance. ^b Réponse inadéquate à au moins un inhibiteur du TNF (TNFi) en raison d'un manque d'efficacité et/ou d'une intolérance. ^c Atteinte d'une significativité statistique globale de p ≤ 0,05 conformément à la procédure de test « step-down » prédéfinie.

À 3 mois, les taux de répondeurs HAQ-DI (réponse définie comme une diminution ≥ 0,35 par rapport à l'inclusion) au cours des études OPAL BROADEN et OPAL BEYOND ont été de 53 % et 50 %, respectivement, chez les patients recevant le tofacitinib 5 mg deux fois par jour, de 31 % et 28 %, respectivement, chez les patients recevant le placebo, et de 53 % chez les patients recevant 40 mg d'adalimumab par voie sous-cutanée une fois toutes les 2 semaines (étude OPAL BROADEN uniquement).

La qualité de vie liée à la santé a été évaluée à l'aide du questionnaire d'état de santé SF-36v2 (Short Form Health Survey-36v2) ; la fatigue a été évaluée à l'aide de l'indice d'évaluation fonctionnelle de la fatigue FACIT-F (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy Fatigue). Comparés aux patients sous placebo, les patients traités avec tofacitinib 5 mg deux fois par jour ont présenté une amélioration plus importante par rapport à l'inclusion du score SF-36v2 pour la fonction physique, du score SF-36v2 pour la composante physique, et des scores du FACIT-F, à 3 mois, au cours des études OPAL BROADEN et OPAL BEYOND (valeur de p nominale ≤ 0,05). Les améliorations par rapport à l'inclusion des scores SF-36v2 et du FACIT-F se sont maintenues jusqu'au 6^e mois (OPAL BROADEN et OPAL BEYOND) et jusqu'au 12^e mois (OPAL BROADEN).

Les patients recevant le tofacitinib 5 mg deux fois par jour ont présenté une amélioration plus importante des douleurs arthritiques (telles que mesurées sur une échelle visuelle analogique de 0-

100) par rapport à l'inclusion, à la semaine 2 (première évaluation post-inclusion) et à 3 mois par rapport au placebo au cours des études OPAL BROADEN et OPAL BEYOND (valeur de p nominale ≤ 0,05).

Spondylarthrite ankylosante

Le programme de développement clinique du tofacitinib visant à évaluer l'efficacité et la sécurité comprenait un essai de confirmation contrôlé par placebo (étude AS-I). L'étude AS-I était une étude clinique randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, d'une durée de 48 semaines mené auprès de 269 patients adultes ayant une réponse inadéquate (réponse clinique inadéquate ou intolérance) à au moins 2 AINS. Les patients ont été randomisés et traités par tofacitinib 5 mg deux fois par jour ou ont reçu un placebo pendant 16 semaines de traitement en aveugle, puis tous sont passés au tofacitinib 5 mg deux fois par jour pendant 32 semaines supplémentaires. Les patients présentaient une maladie active, définie à la fois par l'indice d'activité de la spondylarthrite ankylosante de Bath (BASDAI) et par un score de douleur dorsale (BASDAI question 2) supérieur ou égal à 4, malgré un traitement par anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS), corticostéroïde ou

DMARD.

Environ 7 % et 21 % des patients ont utilisé de façon concomitante du méthotrexate ou de la sulfasalazine, respectivement, entre l'inclusion à la Semaine 16. Les patients ont été autorisés à recevoir une faible dose stable de corticostéroïdes oraux (8,6 % l'ont reçue) et/ou d'AINS (81,8 % l'ont reçue) de l'inclusion à la Semaine 48. Vingt-deux pour cent des patients ont eu une réponse inadéquate à 1ou 2 antagonistes du TNF. Le critère d'évaluation principal était d'évaluer la proportion de patients ayant obtenu une réponse ASAS20 à la Semaine 16.

Réponse clinique

Les patients traités par tofacitinib 5 mg deux fois par jour ont obtenu des améliorations plus importantes des réponses ASAS20 et ASAS40 que ceux traités par placebo à la Semaine 16 (tableau 18). Les réponses se sont maintenues de la Semaine 16 à la Semaine 48 chez les patients recevant le tofacitinib 5 mg deux fois par jour.

Tableau 18 : Réponses ASAS20 et ASAS40 à la Semaine 16, étude AS-I

* Erreur de type I contrôlée. ** p < 0,0001.

L'efficacité du tofacitinib a été démontrée chez les patients naïfs de bDMARD et chez les patients avec une réponse inadéquate aux TNFi (TNFi-IR) ou ayant pris des bDMARD (non-IR) (tableau 19).

Tableau 19 : Réponses ASAS20 et ASAS40 (%) selon l'antécédent thérapeutique à la

Semaine 16, étude AS-I

ASAS20 = amélioration par rapport à l'inclusion ≥ 20 % et augmentation ≥ 1 unité dans au moins 3 domaines sur une échelle de 0 à 10, et aucune aggravation de ≥ 20 % et ≥ 1 unité dans le domaine restant ; ASAS40 = amélioration par rapport à l'inclusion ≥ 40 % et ≥ 2 unités dans au moins 3 domaines sur une échelle de 0 à 10 et aucune aggravation dans le domaine restant ; bDMARD = (biologic Disease Modifying Antirheumatic Drug) traitement de fond antirhumatismal biologique ; IC = intervalle de confiance ; non-IR = réponse non inadéquate ; TNFi-IR = réponse inadéquate aux inhibiteurs du facteur de nécrose tumorale.

Les améliorations des composantes de la réponse ASAS et des autres mesures de l'activité de la maladie étaient plus élevées chez les patients recevant le tofacitinib 5 mg deux fois par jour que chez ceux recevant le placebo à la Semaine 16, comme le montre le tableau 20. Les améliorations se sont maintenues de la Semaine 16 à la Semaine 48 chez les patients recevant le tofacitinib 5 mg deux fois par jour.

Tableau 20 : Composantes de l'ASAS et autres mesures de l'activité de la maladie à la

Semaine 16, étude AS-I

* erreur de type I contrôlée.

** p < 0,0001.

^a  Mesuré sur une échelle d'évaluation numérique où 0 = non active ou aucune douleur et 10 = très active ou douleur la plus sévère.

^b  Indice fonctionnel de la spondylarthrite ankylosante de Bath mesuré sur une échelle d'évaluation numérique où 0 = facile et 10 = impossible. ^c L'inflammation est la moyenne de deux auto-évaluations de la raideur rapportées par le patient dans le BASDAI. ^d Score total de l'indice d'activité de la spondylarthrite ankylosante de Bath. ^e Indice de métrologie de la spondylarthrite ankylosante de Bath. ^f Protéine C réactive à haute sensibilité. ^g Score d'activité de la spondylarthrite ankylosante avec protéine C réactive. MMC = moyenne des moindres carrés

Autres résultats liés à la santé

Les patients traités par tofacitinib 5 mg deux fois par jour ont obtenu des améliorations depuis l'inclusion, plus importantes sur la qualité de vie pour la spondylarthrite ankylosante (ASQoL) (-4,0 vs -2,0) et du score total de l'évaluation fonctionnelle des traitements de la maladie chronique (FACIT-F) (6,5 vs 3,1) par rapport aux patients traités par placebo à la semaine 16 (p < 0,001). Les patients traités par tofacitinib 5 mg deux fois par jour ont obtenu des améliorations systématiquement plus importantes par rapport à l'inclusion dans le domaine des scores des composantes physiques (PCS : Physical Component Summary) du questionnaire d'état de santé SF-36 version 2 (Short Form Health Survey -36v2) que les patients sous placebo à la Semaine 16.

Population pédiatrique

L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec le tofacitinib dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans les indications arthrite juvénile idiopathique et rectocolite hémorragique (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Après l'administration orale de tofacitinib 11 mg, comprimés à libération prolongée, les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes après 4 heures et la demi-vie est d'environ 6 heures. Les concentrations à l'état d'équilibre sont atteintes dans les 48 heures avec une accumulation négligeable après une administration quotidienne. L'AUC et la C_max à l'état d'équilibre de tofacitinib pour le tofacitinib 11 mg, comprimé à libération prolongée administré une fois par jour sont équivalentes à celles du tofacitinib 5 mg, comprimés pelliculés administré deux fois par jour.

Absorption et distribution

L'administration concomitante de tofacitinib 11 mg, comprimés à libération prolongée avec un repas riche en matières grasses n'a entraîné aucune fluctuation de l'AUC alors que la C_max a été augmentée de 27 %.

Après administration par voie intraveineuse, le volume de distribution est de 87 L. La liaison de tofacitinib aux protéines sériques est d'environ 40 %. Tofacitinib se lie de manière prédominante avec l'albumine et ne semble pas se lier à l'α-1 glycoprotéine acide. Le tofacitinib est distribué à parts égales entre les globules rouges et le plasma.

Biotransformation et élimination

Les mécanismes de clairance de tofacitinib sont à environ 70 % de métabolisme hépatique et 30 % d'excrétion rénale de la molécule mère. Le métabolisme de tofacitinib est principalement médié par le CYP3A4, avec une contribution mineure du CYP2C19. Dans une étude radiomarquée chez l'être humain, plus de 65 % de la radioactivité totale dans la circulation concernaient la substance active sous forme inchangée, les 35 % restants étant attribués à 8 métabolites, chacun représentant moins de 8 % de la radioactivité totale. Tous les métabolites ont été observés chez les espèces animales et devraient avoir une activité 10 fois inférieure à celle de tofacitinib pour l'inhibition des JAK1/3. Aucune preuve de stéréoconversion n'a été détectée dans les échantillons humains. L'activité pharmacologique de tofacitinib est attribuée à la molécule mère. In vitro, tofacitinib est un substrat du MDR1, mais n'est pas un substrat de la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP), des OATP1B1/1B3, ou des OCT1/2.

Pharmacocinétique chez les patients

En raison de l'inflammation chronique, l'activité enzymatique des enzymes du CYP est réduite chez les patients atteints de PR. Chez les patients atteints de PR, la clairance orale de tofacitinib ne varie pas avec le temps, ce qui indique que le traitement avec tofacitinib ne normalise pas l'activité de l'enzyme CYP.

L'analyse PK de population chez des patients atteints de PR a indiqué que l'exposition systémique (AUC) de tofacitinib dans les extrêmes de poids corporel (40 kg, 140 kg) était similaire (à 5 % près) à celle observée chez un patient pesant 70 kg. Il a été estimé que les patients âgés de 80 ans présentaient une AUC supérieure de moins de 5 % par rapport à celle des sujets d'âge moyen de 55 ans. Il a été estimé que les femmes présentaient une AUC inférieure de 7 % par rapport aux hommes. Les données disponibles ont également démontré qu'il n'existe aucune différence majeure au niveau de l'AUC de tofacitinib entre les patients blancs, noirs et asiatiques. Une relation quasi linéaire entre le poids corporel et le volume de distribution a été observée, donnant lieu à des concentrations maximales (C_max) plus élevées et des concentrations minimales (C_min) plus basses chez les patients les plus légers. Néanmoins, cette différence n'est pas jugée cliniquement pertinente. La variabilité inter-sujets (coefficient de variation en pourcentage) de l'AUC de tofacitinib est estimée à environ 27 %.

Les résultats de l'analyse PK de population chez les patients atteints de RP ou de SA actif était cohérents avec ceux observés chez les patients atteints de PR.

Insuffisance rénale

Les sujets présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine : 50 - 80 mL/min), modérée (clairance de la créatinine : 30 - 49 mL/min) et sévère (clairance de la créatinine < 30 mL/min) ont présenté une AUC supérieure de 37 %, 43 % et 123 %, respectivement, par rapport aux sujets présentant une fonction rénale normale (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Chez les sujets présentant une insuffisance rénale terminale (IRT), la contribution de la dialyse à la clairance totale du tofacitinib était relativement faible. Après l'administration d'une dose unique de 10 mg, l'AUC moyenne chez les sujets présentant une IRT en fonction des concentrations mesurées un jour sans dialyse était supérieure d'environ 40 % (intervalle de confiance à 90 % : 1,5 - 95 %) par rapport aux sujets présentant une fonction rénale normale. Dans les études cliniques, le tofacitinib n'a pas été évalué chez les patients dont la clairance de la créatinine à l'inclusion (estimée par la formule de Cockcroft-Gault) était inférieure à 40 mL/min (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Insuffisance hépatique

Les sujets présentant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh) et modérée (classe B de Child-Pugh) présentaient une AUC 3 % et 65 % plus élevée, respectivement, en comparaison aux sujets présentant une fonction hépatique normale. Au cours des études cliniques, tofacitinib n'a pas été évalué chez les sujets présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde spéciales et précautions d'emploi), ou chez les patients ayant un test de dépistage de l'hépatite B ou C positif.

Interactions

Le tofacitinib n'est pas un inhibiteur ni un inducteur des CYPs (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8,

CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et CYP3A4) et n'est pas un inhibiteur des UGTs (UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 et UGT2B7). Le tofacitinib n'est pas un inhibiteur des MDR1, OATP1B1/1B3, OCT2, OAT1/3, ou de la MRP à des concentrations cliniques significatives.

Comparaison de la PK des formulations, comprimés à libération prolongée et comprimés pelliculés

Les comprimés à libération prolongée de 11 mg de tofacitinib une fois par jour ont démontré une équivalence PK (AUC et C_max) avec les comprimés pelliculés de 5 mg de tofacitinib deux fois par jour.

Le tofacitinib n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Dans les études non cliniques, des effets ont été observés sur les systèmes immunitaire et hématopoïétique et ont été attribués aux propriétés pharmacologiques de tofacitinib (inhibition des JAK). Des effets indésirables liés à l'immunosuppression, tels que des infections bactériennes et virales et des lymphomes, ont été observés à des doses cliniquement pertinentes. Des cas de lymphome ont été observés chez 3 des 8 singes adultes à des niveaux d'exposition correspondant à 6 ou 3 fois l'exposition clinique à tofacitinib (AUC de la fraction libre chez l'être humain à une dose de 5 mg ou 10 mg deux fois par jour), et chez 0 des 14 singes juvéniles à des niveaux d'exposition correspondant à 5 ou 2,5 fois l'exposition clinique à 5 mg ou 10 mg deux fois par jour. L'exposition chez les singes à la dose maximale sans effet néfaste observable (NOAEL) pour les lymphomes était quasiment 1 ou 0,5 fois l'exposition clinique à 5 mg ou 10 mg deux fois par jour. D'autres observations à des doses supérieures à l'exposition chez l'être humain ont inclus des effets sur les systèmes hépatique et gastrointestinal.

D'après les résultats issus d'une série de tests de mutations génétiques et d'aberrations chromosomiques in vitro et in vivo, tofacitinib ne s'est pas révélé mutagène ou génotoxique.

Le potentiel carcinogène de tofacitinib a été évalué dans une étude de carcinogénicité de 6 mois menée sur des souris transgéniques rasH2 et dans une étude de carcinogénicité de 2 ans menée sur des rats. Le tofacitinib n'était pas cancérigène pour les souris à des niveaux d'exposition correspondant à 38 ou 19 fois l'exposition clinique à 5 mg ou 10 mg deux fois par jour. Des tumeurs testiculaires à cellules interstitielles (de Leydig) bénignes ont été observées chez les rats : les tumeurs à cellules de Leydig bénignes observées chez le rat ne sont pas associées à un risque de survenue de tumeurs à cellules de Leydig chez l'être humain. Des hibernomes (tumeurs malignes de tissu adipeux marron) ont été observés chez des rats femelles à des niveaux d'exposition supérieurs ou égaux à 83 ou 41 fois l'exposition clinique à 5 mg ou 10 mg deux fois par jour. Des thymomes bénins ont été observés chez des rats femelles à des niveaux d'exposition correspondant à 187 ou 94 fois l'exposition clinique à 5 mg ou 10 mg deux fois par jour.

Il a été démontré que tofacitinib était tératogène chez des rats et des lapins et qu'il induisait des effets sur la fertilité des rats femelles (baisse du taux de gestation, diminution du nombre de corps jaunes, de sites d'implantation et de fœtus viables, et augmentation des résorptions précoces), la parturition et le développement péri/post-natal. Tofacitinib n'a eu aucun effet sur la fertilité des mâles, la motilité des spermatozoïdes ou la concentration spermatique. Tofacitinib était excrété dans le lait des rates allaitantes à des concentrations environ 2 fois supérieures à celles du sérum, de 1 à 8 heures après l'administration. Dans les études menées chez des rats et des singes juvéniles, aucun effet lié au tofacitinib n'a été observé sur le développement osseux des mâles ou des femelles à des expositions similaires à celles obtenues aux doses autorisées chez l'être humain.

Aucun résultat en lien avec le tofacitinib n'a été observé dans les études sur les animaux juvéniles indiquant une plus grande sensibilité des populations pédiatriques par rapport aux adultes. Dans l'étude sur la fertilité des rats juvéniles, aucun signe de toxicité pour le développement, aucun effet sur la maturation sexuelle, et aucun signe de toxicité pour la reproduction (accouplement et fertilité) n'a été noté après la maturité sexuelle. Dans les études de 1 mois chez le rat juvénile et de 39 semaines chez le singe juvénile, des effets liés au tofacitinib sur les paramètres immunitaires et hématologiques compatibles avec l'inhibition de JAK1/3 et JAK2 ont été observés. Ces effets étaient réversibles et conformes à ceux également observés chez les animaux adultes à des expositions similaires.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Comprimé à libération prolongée

Comprimé rose, ovale, mesurant environ 10,8 mm × 5,5 mm × 4,4 mm (longueur par largeur par épaisseur) comportant un trou percé à une extrémité de la bande du comprimé et portant l'inscription « JKI 11 » sur une face du comprimé.

Flacons en PEHD avec 2 gels de silice déshydratant et munis d'un bouchon en polypropylène sécurité enfant contenant 30 ou 90 comprimés à libération prolongée.

Plaquettes en Aluminium/PVC avec feuille de protection en aluminium contenant 7 comprimés à libération prolongée. Chaque boîte contient 28 ou 91 comprimés à libération prolongée.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Chaque comprimé à libération prolongée contient du citrate de tofacitinib, équivalant à 11 mg de tofacitinib.

Excipient à effet notoire

Chaque comprimé à libération prolongée contient 152,23 mg de sorbitol.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique Liste des excipients.

sorbitol (E420) hydroxyéthylcellulose copovidone stéarate de magnésium Pelliculageacétate de cellulose hydroxypropylcellulose (E463) hypromellose (E464) dioxyde de titane (E171) triacétine oxyde de fer rouge (E172) Encre d'impressiongomme laque (E904) hydroxyde d'ammonium (E527) propylène glycol (E1520) oxyde de fer noir (E172)